胰腺癌早期症状不典型，起病隐匿；多数患者确诊时已处于疾病晚期，丧失手术机会，导致胰腺癌预后差，多数患者确诊后生存期仅为1年左右。诊断困难，治疗效果差使得胰腺癌被称为“万癌之王”。近日，柳叶刀发表了一项PARP抑制剂尼拉帕尼联合CTLA4抑制剂ipilimumab治疗胰腺癌的研究，得到了很好的疗效。这项开放标签、研究者发起的1b/2期试验(NCT03404960)评估了PARP抑制剂尼拉帕尼联合PD-1抑制剂nivolumab或CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗晚期铂敏感胰腺癌的安全性和抗肿瘤活性。纳入18岁以上，并且组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性胰腺癌。允许具有已知DNA损伤修复(DDR)变异的患者入组，但这不是必需的。患者还需要接受至少16周的基于铂的姑息性化疗，并且没有显示出铂耐药。如果患者在以铂为基础的化疗期间疾病稳定，但在非以铂为基础的方案（如FOLFIRI或氟尿嘧啶等）中出现积极进展，则仍允许患者入组。此外，患者需要有足够的器官功能，ECOG体能状态为0或1，预期寿命至少为12周。排除接受过PARP抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗的患者。

　　从2018年2月7日到2021年10月5日，91名患者被随机分配接受尼拉帕尼加纳武利尤单抗（51%；n=46）或尼拉帕利加伊匹单抗（49%；n=45）。患者接受每天200mg的口服尼拉帕尼和每2周240mg静脉注射纳武利尤单抗（后改为每4周静脉注射480mg）或每4周静脉注射伊匹单抗3mg/kg，共4剂。纳武利尤单抗或ipilimumab不允许减少剂量。对患者进行治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　在这些患者中，84名可评估PFS（尼拉帕尼加纳武利尤单抗=44；尼拉帕利加ipilimumab=40）。所有符合条件的患者的中位随访时间为23.0个月（四分位距[IQR]，15.0-31.5），数据截止2022年1月25日，28名存活患者的中位随访时间为16.5个月（IQR，10.1-23.0）。

　　尼拉帕尼加ipilimumab组6个月PFS率为为59.6%(95%CI,44.3%-74.9%;P=.045)，尼拉帕尼加nivolumab(Opdivo)组为20.6%(95%CI,8.3%-32.9%;P=.0002)。根据突变状态，96%(n=81)的患者有可用的胚系检测结果，51%(n=43)接受了下一代测序。大多数二代测序的患者也有致病性KRAS突变。

　　在nivolumab组中，16%(n=7)有BRCA1(n=1)、BRCA2(n=5)或PALB2(n=1)胚系或体细胞突变。在ipilimumab组中，18%(n=7)有BRCA1(n=5)、BRCA2(n=1)或PALB2(n=1)的突变。纳武利尤单抗和ipilimumab组中分别有5名和3名患者分别具有DNA损伤修复基因突变。此外，在nivolumab组的32名患者和ipilimumab组的30名没有已知DNA损伤修复变异体的患者中，分别有56%(n=18)和50%(n=15)有个人或家族史至少1种BRCA1或BRCA2相关肿瘤。

　　尼拉帕尼加nivolumab的中位周期数为3(IQR,2-8)，尼拉帕尼加ipilimumab的中位周期数为8(IQR,3-18)。纳武利尤单抗组的中位OS为13.2个月（95%CI，8.1-16.7）。在两组中，大多数患者在入组时患有可测量的转移性疾病，最常见的转移性疾病部位是肝脏、肺和腹膜。

　　在试验方案取得进展后，纳武利尤单抗组15名患者和伊匹单抗组14例患者接受了铂类治疗，其中纳武利尤单抗组和伊匹单抗组分别有40%（n=6）和57%（n=8）对铂类化疗依然敏感。1b期评估将剂量限制性毒性定义为在研究治疗的前3周内发生的毒性。剂量限制性毒性包括：可能与治疗相关的3级以上非血液学AE（恶心、呕吐和高血压）；持续7天以上的4级中性粒细胞减少症；发热性中性粒细胞减少症；血小板计数低于10,000个血小板/μL。

　　427例治疗相关AE(TRAE)中共有88%(n=376)为1级或2级，包括nivolumab组189例中的92%(n=173)和85%(n=203)在ipilimumab组患者。总体而言，纳武利尤单抗组最常见的TRAE是血小板减少症（30%；n=14）、关节痛（26%；n=12）、恶心（24%；n=11）和疲劳（24%；n=11））。ipilimumab组最常见的TRAE是血小板减少症（44%；n=20）、贫血（42%；n=19）、疲劳（42%；n=19）、恶心（40%；n=18）、天冬氨酸氨基转移酶升高（36%；n=16）、皮疹（33%；n=15）和丙氨酸氨基转移酶升高（30%；n=13）。总共有22%(n=10)的尼拉帕尼+nivolumab组和50%(n=23)的ipilimumab组患者的TRAE至少为3级。在nivolumab组中最常见的3级或更高TRAE分别为高血压（8%；n=4）、贫血（4%；n=2）和血小板减少症（4%；n=2）。ipilimumab组中最常见的3级或更高级别TRAE是疲劳（14%；n=6）、贫血（11%；n=5）和高血压（9%；n=4）。

　　纳武利尤单抗组11%(n=5)和ipilimumab组24%(n=11)发生严重TRAE。在ipilimumab组中，13%(n=6)的患者经历了3级免疫介导的AE，包括皮疹(n=3)、肺炎(n=2)和结肠炎(n=1)。纳武利尤单抗组中唯一的免疫介导AE是结肠炎（n=1）。未发生4级或5级免疫介导的AE。

　　在nivolumab组中，11%(n=5)的患者因AE停用nivolumab，但继续服用尼拉帕尼。在ipilimumab组中，24%（n=11）的患者停用ipilimumab，但继续服用尼拉帕尼。此外，5名患者因血小板减少症(n=2)、贫血(n=2)和疲劳(n=1)而停用尼拉帕尼。没有患者因AE停用两种研究药物。在数据截止时，有55名患者死亡，其中纳武利尤单抗组31人，ipilimumab组24人。在数据分析时，分别有73%(n=32)和60%(n=24)的可评估PFS的纳武利尤单抗和ipilimumab人群死亡。没有发生与治疗相关的死亡。

　　该研究主要研究作者Kim宾夕法尼亚大学医院医学系医学助理教授A.ReissBinder医学博士表示，这项1b/2期研究的结果表明，PARP抑制剂尼拉帕尼加ipilimumab的活性可作为晚期胰腺癌患者的维持治疗，而尼拉帕尼加nivolumab疗效不如尼拉帕尼加ipilimumab。此外，一些临床前研究表明CTLA-4抑制剂比PD-1抑制剂联合PARP抑制剂更有效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：尼拉帕利/尼拉帕尼(NIRAPARIB)是用于复发性卵巢癌维持治疗的抑制剂?

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