恩曲替尼是原肌球蛋白受体激酶(TRK) 的强效抑制剂，已被证明对携带NTRK基因融合的实体肿瘤具有抗肿瘤活性，包括中枢神经系统（CNS）活性（它具有穿透血脑屏障的能力）。近期在《柳叶刀?肿瘤学》发表了一项汇总分析，对携带NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合的转移性或局部晚期实体肿瘤患者进行了颅内活性与全身活性的综合疗效和安全性分析，共包括两项一期研究(ALKA-372-001、 STARTRK-1)和一项二期全球篮子研究(STARTRK-2)。

　　纳入年龄≥18岁的转移性或局部晚期NTRK (NTRK1，NTRK2或NTRK3)融合阳性实体肿瘤患者，既往没有接受过任何NTRK靶向药物治疗或已接受至少一次恩曲替尼（剂量为建议的第2期剂量600毫克或以上，每日一次）。通过基于RNA的二代测序检测NTRK融合情况或通过FISH、荧光定量PCR、NGS等方法进行检测。有脑转移的病人如果既往的治疗使症状得到控制或无症状则可以被纳入。因脑转移而需要使用类固醇的患者可以继续使用类固醇，但必须在开始恩曲替尼治疗前两周达到稳定或逐渐减少的使用剂量。使用CT或MRI扫描评估肿瘤反应。筛查肿瘤评估(包括脑部扫描)在首次恩曲替尼给药后30天内完成。

　　ALKA-372–001试验：100mg、200mg、400mg、800mg、1200mg、1600mg。STARTRK-1试验：100 mg、200 mg、400 mg、600 mg、800 mg 。STARTRK-2试验：600mg。采用间断给药(ALKA-372 001)或连续给药(ALKA-372 001、STARTRK-1、STARTRK-2)给药方案(根据ALKA-372-001患者的给药方案，他们可以间歇或连续给药)。

　　在第1周期结束时(4周)和之后的交替周期结束时(即每8周)，或在观察到临床恶化时，以及在治疗结束时(如果在前4周未进行)，对治疗中的肿瘤进行评估。主要研究终点为客观缓解率和缓解持续时间以及安全性分析。

　　研究共纳入54例来自STARTRK-2(51例，94%)、STARTRK-1(2例，4%)和ALKA-372-001(1例，2%)的晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤的成年患者。两个一期研究中的3名患者接受了超过600毫克的恩曲替尼。大多数患者有NTRK1或NTRK3融合，最常见的基因融合是ETV6- NTRK3，另外两种常见的基因融合，TPM3- NTRK1(4例，7%)和TPR- NTRK1(4例，7%)。包括10种肿瘤类型，主要的肿瘤类型为肉瘤(13例，24%)、NSCLC(10例，19%)和涎腺乳腺样分泌癌(7例，13%)。

　　54名患者组成的有效评估人群中，客观缓解率为57%，4人(7%)达到CR，27人(50%)达到PR(Table 2)。9名患者(17%)对恩曲替尼的总体反应较稳定。所有纳入分析的肿瘤类型都出现了应答：6例(86%)乳腺样分泌癌患者，5例(83%)乳腺癌患者，7例(70%)NSCLC患者，2例(67%)胰腺癌，6例(46%)肉瘤患者，1例(25%)结直肠癌，1例为甲状腺癌患者。NTRK1融合和NTRK3融合的患者的缓解率类似，分别为59%(13例/22例)和58%（18例/31例）。只有1例(2%) 患者为NTRK2融合，且对恩曲替尼无应答。恩曲替尼的反应似乎与融合伴侣无关。

　　中位DOR达到10个月。在数据截止时，29例患者有疾病进展或死亡，中位无进展生存期为11个月(95% CI 8·0 -14·9)。54例患者中有16例(30%)死亡，估计中位总生存期为21个月(95% CI 14·9至无法估计)。54例患者中有12例（22%）基线中枢神经系统疾病患者，其中6例(50%)PR和4例(33%)SD。有17例发生了CNS进展事件，CNS进展的中位时间为17个月(95% CI 14·3至无法估计)。5有11例(20%)在基线时发生脑转移，在这一人群中，有6例患者(55%)发生脑转移;95% CI 23·4 83·3)。中位颅内反应持续时间是不可估计的(95% CI 5·0到不可估计)。在数据截止时，5例基线时的颅内疾病患者有颅内无进展生存事件，中位颅内无进展生存期为14个月(95% CI 5·1至无法估计)。

　　数据截止时，NTRK融合阳性安全评估人群的中位治疗时间为7.85个月(IQR 3·68-12·71)， NTRK融合阳性安全性评价人群接受恩曲替尼治疗的中位数为9.5次 (IQR 5 - 16)。NTRK融合阳性安全评估人群(n=68)中，大多数不良事件为1级、2级，没有严重不良事件。在总体安全人群(n=355)中，最常报告的不良事件为3级/4级不良事件，贫血(38例，11%)、体重增加(23例，7%)、呼吸困难(22例，6%)和疲劳(15例，4%)。

　　NTRK 融合阳性患者中有7例(10%)出现严重的治疗相关不良事件，总安全人群中有30例(9%)出现严重的治疗相关不良事件。这两类人群中最常见的是神经系统疾病(3例[4%]，10例[3%])。NTRK 融合阳性人群中68例患者中有3例(4%)，总安全人群中355例患者中有14例(4%)因治疗相关不良事件停用恩曲替尼。

　　恩曲替尼是一种安全有效的治疗NTRK融合阳性实体肿瘤的选择，可诱导NTRK融合阳性实体肿瘤患者产生持久且有临床意义的反应，且耐受性好，安全性可控。试验数据强调需要对NTRK融合进行常规检测，以扩大NTRK融合阳性实体肿瘤患者的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩曲替尼(ROZLYTREK)为中国NTRK基因融合实体瘤患者带来治疗新选择？

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