间变性淋巴瘤激酶（ALK）-重排（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）具有中枢神经系统（CNS）转移倾向，大约30%~40%的患者表现出累及脑部。由于第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼具有CNS趋向性和较高的CNS进展率，因此，当前对于ALK+ NSCLC优先考虑的治疗策略之一是可透过血脑屏障的ALK TKI作为一线治疗。与克唑替尼相比，第二代ALK TKI，例如，阿来替尼（Alectinib）和布格替尼（Brigatinib），展现出更加稳定的颅内缓解、更低的脑转移累积发生率，并产生更加持久的全身和颅内缓解。然而，很大程度上，耐药仍不可避免，即使是第二代ALK TKI，CNS仍然是重要的进展部位之一。
洛拉替尼（Lorlatinib）是一种强效的第三代ALK TKI，旨在穿透CNS，开发用于克服第二代ALK TKI耐药的ALK突变。其对ALK TKI治疗期间仅发生CNS进展的ALK+ NSCLC患者的颅内活性如何？其对第二代ALK TKI耐药的CNS转移是否保留ALK 依赖性？发表于《Journal of Clinical Oncology》的一项研究"Phase II Study of Lorlatinib in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase–Positive Lung Cancer and CNS-Specific Relapse"，给出了答案。
在获得初始批准的I/II期研究中，洛拉替尼使56%接受第二代ALK TKI治疗后复发的患者达到客观颅内缓解，中位颅内缓解持续时间为12.4个月。该研究中，洛拉替尼组颅外疾病进展的累积发生率超过了颅内疾病进展的累积发生率，与CNS保护作用相符。在III期CROWN研究中，18个月时，97%接受洛拉替尼作为初始治疗的患者无颅内进展，证实了该药物具有延迟CNS复发的作用。
对于CNS是第一代和第二代ALK TKI治疗后唯一的进展部位的患者亚组，在克唑替尼治疗期间进展的患者中，CNS特异性进展主要归因于血脑屏障穿透力有限。由于几种新一代ALK TKI具有显著的CNS渗透性，因此CNS特异性复发的原因可能是耐药性。然而，第二代ALK TKI治疗中CNS特异性进展的分子基础尚未明确。在分析接受ALK治疗的CNS进展患者脑脊液（CSF）的少数研究中，已检测到ALK激酶结构域突变和其他基因的关键改变，表明ALK依赖性和ALK非依赖性机制可能导致 CNS特异性耐药。
该项II期研究（ClinicalTrials.gov identififier: NCT02927340），评估了洛拉替尼对于ALK TKI治疗期间仅发生CNS进展的ALK+ NSCLC患者的颅内活性。研究启动时，该亚组患者未能满足正在进行的I/II期洛拉替尼研究入组条件。因此，本研究旨在了解对第二代ALK TKI耐药的CNS转移是否保留ALK依赖性。
该研究是一项开放性、研究者发起的单臂II期试验，在伴有CNS转移且无活动性、可测量颅外疾病部位的ALK重排 NSCLC患者中进行。入组23例患者，经组织学或细胞学确诊为IV期ALK重排NSCLC患者，年龄≥18岁。根据修订版RECIST第1.1版要求，入组患者至少有一个可测量（≥5 mm）的颅内病灶或影像学上有软脑膜疾病的证据，允许存在未经治疗和经治疗的CNS转移。局部治疗后出现新的CNS转移或经放疗的CNS转移可入组。洛拉替尼以100 mg/每日一次的起始剂量给药，连续21天周期。允许减少剂量和中断给药。
2016年11月至2019年1月期间，入组了23例患者。因疏忽，1例患有不可测量的颅内疾病患者入组，该患者从疗效分析中排除，但纳入安全性分析中。最常见的任何级别治疗相关不良反应（AE）为高胆固醇血症（n=22，96%）、高甘油三酯血症（n=20，87%）、水肿（n=15，65%）、认知影响（n=12，52%）、情绪变化（n=10，43%）以及体重增加（n=9，39%）。
报告的其他CNS AE包括言语缓慢（n=4，17%）、头晕（n=1，4%）和幻觉（n=1，4%）。CNS AE多为轻度（≤2级）。观察到9例3~4级治疗相关AE，包括甘油三酯升高（n=3，13%）、胆固醇升高（n=2，9%）、无症状性脂肪酶升高（n=2，9%）、认知影响（n=1，4%）和体重增加（n=1，4%）。此外，2例患者发生5级呼吸事件。17例（74%）患者发生需要降低剂量的AE。9例（39%）患者需要降低剂量≥2次。1例患者因水肿和呼吸困难持续而停用洛拉替尼。
对22例患者进行了疗效分析。在12周时，13例（59%）患者证实了其客观颅内缓解，包括3例（14%） 达到颅内完全缓解。另外8例（36%） 患者颅内疾病稳定，12周时颅内疾病控制率（DCR）为95%。12个月时，颅内PFS率为79%（95%CI，53~94）。洛拉替尼治疗的中位随访时间为16.8个月，22例患者中有9例（41%）发生疾病进展。其中，4例（18%）患者发生脑转移进展，5例患者的进展局限于颅外部位。中位颅内PFS为24.6个月（95%CI，20.2至未达到）。
该项单臂II期研究评价了第三代ALK TKI——洛拉替尼对于前一代ALK TKI治疗后仅存在CNS复发的ALK+ NSCLC患者的颅内活性。研究结果显示，洛拉替尼表现出强效颅内活性，12周时，颅内客观缓解率和颅内DCR分别为59%和95%。对于洛拉替尼作为接受其他ALK TKI治疗后发生CNS进展的高效治疗选择，该研究结果提供了有力的数据支撑。
既往，ALK TKI耐药相关研究发现，CNS是常见的复发部位和诊断时的常规累及部位，因此，目前ALK+ NSCLC的管理重点是 CNS渗透。尽管第二代 ALK TKI阿来替尼和布格替尼具有显著的颅内活性，但其不能完全消除CNS转移，具有导致更多CNS进展的倾向，另外，诊断时无CNS转移患者具有发生CNS转移倾向。因此，如何延缓甚至阻断CNS进展，是目前亟待解决的问题。
洛拉替尼是一种强效的第三代ALK TKI，对ALK突变具有广谱的活性。在既往研究中，洛拉替尼在因获得性ALK激酶结构域突变而对第二代ALK TKI产生耐药性的ALK+肿瘤中展现了显著缓解疗效。该研究结果显示，大多数（95%）接受洛拉替尼治疗的患者可达到CNS疾病控制，且半数以上（59%）患者符合颅内客观缓解标准。研究中，87%的患者在开始洛拉替尼治疗前接受过阿来替尼或布格替尼治疗，这增加了ALK依赖性CNS复发的可能性。
该研究中洛拉替尼的安全性特征与既往研究相似。具体而言，最常见的AE为血脂异常、水肿、认知和情绪影响以及体重增加。该研究中，剂量调整发生较早，剂量降低率高于既往研究，具有增加某些毒性的潜在风险，可能是因为入组人群的独特属性导致副作用的耐受性差异。大多数剂量降低是由神经认知毒性或水肿所致。重要的是，剂量降低仍具有缓解作用，并且不影响洛拉替尼颅内缓解的持久性，表明剂量降低不会导致亚治疗剂量。
虽然该研究具有一定的局限性，例如，样本量较小，但该研究为进一步了解第三代ALK TKI治疗CNS特异性复发的生物学机制奠定了坚实的研究基础、提供了有力的数据支撑。总之，该项II期研究提示，洛拉替尼在接受第二代ALK TKI治疗的CNS特异性进展患者中具有强效的颅内活性，并且，洛拉替尼的颅内DCR为95%，表明，CNS进展患者的脑转移仍具有ALK依赖性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：肺癌靶向药洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)的颅内抗肿瘤活性和安全性如何？
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