大多数人表皮生长因子受体2（HER2）阴性胃食管腺癌患者接受标准一线化疗后会在一年内发生疾病进展和死亡。在随机、全球、多中心、开放标签的CheckMate6493期试验（PD-L1CPS评分≥5和所有随机化患者）中，在12个月的胃、胃食管交界处或食管腺癌的随访中，纳武利尤单抗加化疗的总生存期优于化疗。

　　CheckMate649研究中，中国的患者占了13%左右，200多例，基于中国人群的研究数据也为评估中国人群的获益风险评估提供了的基础。基于这些结果，纳武利尤单抗联合化疗现已在许多国家被批准为这些患者的一线治疗。纳武利尤单抗和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗具有不同但互补的作用机制，有助于恢复抗肿瘤T细胞功能和诱导从头抗肿瘤T细胞反应。1mg/kg纳武利尤单抗与3mg/kg伊匹木单抗的联合治疗在接受大量预处理的晚期胃食管癌患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性。研究者本次研究主要报告了比较纳武利尤单抗加化疗与单独化疗的长期随访结果，以及比较来自CheckMate649的纳武利尤单抗与伊匹木单抗与单独化疗的首次结果。

　　CheckMate-649研究主要终点为双终点，CPS≥5人群的PFS与OS，其中α分割值分别为0.02和0.03，即在主要终点PFS和OS均需满足更高要求的统计学假设时，才能认为达到本研究的阳性临床终点。该研究招募了3185名患者，其中2031名患者被随机分配到3个治疗组；其中，1581名患者同时随机接受纳武利尤单抗联合化疗或化疗（2017年4月至2019年5月），813名患者随机接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或化疗（2016年10月至2018年6月）。根据数据监测委员会的建议，由于与其他两个研究组相比，不良事件和早期死亡的发生率增加，纳武利尤单抗加伊匹木单抗组的登记提前结束。

　　各治疗组的基线特征平衡（补充信息）。大多数患者为非亚洲种族（≥70%）并患有胃癌（≥69%），而大约18%和12%分别为胃食管交界处（GEJ）癌和食管腺癌。各组中约60%的患者的肿瘤表达PD-L1CPS≥5，3%的患者为高微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤。在24.0个月的最短随访期（从最后一名患者同时随机化到临床数据截止的时间），纳武利尤单抗加化疗继续显示PD-L1CPS≥5患者的OS优于化疗；中位OS分别为14.4个月（95%CI：13.1-16.2）和11.1个月（10.0-12.1）。死亡风险降低了30%（HR=0.70,95%CI：0.61-0.81）），Kaplan-Meier曲线持续分离；24个月时存活的患者比例分别为31%和19%。

　　同样，在所有随机分组的患者中观察到，与化疗相比，纳武利尤单抗加化疗的OS有所改善；中位OS分别为13.8个月（95%CI：12.4-14.5）和11.6个月（95%CI：10.9-12.5），与化疗相比，死亡风险降低了21%（HR=0.79；95%CI：0.71-0.88）。纳武利尤单抗联合化疗与化疗相比，PD-L1CPS≥5的患者（HR=0.70；95%CI：0.60-0.81）和所有随机分组的患者（HR=0.79；95%CI：0.70,0.89）PFS均有获益。

　　与化疗相比，纳武单抗联合化疗的中位PFS2（从随机化到后续全身治疗后进展的时间、开始第二次后续全身治疗或死亡的时间，以较早者为准）在数值上更长（PD-L1CPS≥5患者为13.7个月，95%CI：11.9-15.0）vs9.8个月（8.5-10.6；HR=0.65；95%CI：0.57-0.76）。所有随机患者PFS2为12.2个月（95%CI：11.3-13.5）与10.4个月（9.7-11.2；HR=0.75；95%CI：0.67-0.84）。在PD-L1CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗的分层测试的总生存次要终点在35.7个月的最短随访期未达到预先设定的显著性界限；中位OS分别为11.2个月（95%CI：9.2-13.4）和11.6个月（95%CI：10.1-12.7）（HR=0.89；96.5%CI：0.71-1.10；P=0.2302）；1年总生存率为47%（95%CI：40-53）和48%（95%CI：41-54）。

　　所有随机患者中纳武利尤单抗加伊匹木单抗对比化疗的次要终点OS没有经过统计学检验；中位OS分别为11.7个月（95%CI9.6-13.5）和11.8个月（95%CI：11.0-12.7）（HR=0.91；96.5%CI：0.77-1.07）。1年总生存率分别为49%（95%CI：44-54）和49%（95%CI：44-53）。在PD-L1CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗对比化疗的24个月总生存率分别为25%和17%，在所有随机分组的患者中分别为23%和19%。

　　在PD-L1CPS≥5的患者或所有随机患者中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗相比，PFS和ORR未得到改善。然而，在PD-L1CPS≥5（中位反应持续时间分别为13.2和6.9个月）和所有随机分组的患者（中位反应持续时间分别为13.8和6.8个月）中，纳武利尤单抗加伊匹木单抗的反应比化疗更持久。

　　MSI-H肿瘤患者接受纳武利尤单抗加化疗与化疗相比，总体生存获益更高（未分层风险比0.38；95%CI：0.17-0.84）。微卫星稳定（MSS）肿瘤患者的总体生存获益与在所有随机患者中观察到的结果一致（未分层风险比0.78；95%CI：0.70-0.88）。在MSI-H肿瘤患者（55%；95%CI：32-77vs39%；95%CI：17-64）和MSS肿瘤患者（59%；95%CI：55-63vs46%；95%CI：42-51），纳武利尤单抗加化疗组的ORR也高于化疗组。同样，与MSI-H肿瘤患者的化疗相比，纳武利尤单抗加伊匹木单抗显示出更长的中位OS（未分层风险比0.28；95%CI：0.08、0.92）和更高的ORR（70%；95%CI：35-93vs57%；95%CI：18-90）。

　　在PD-L1CPS≥10、≥5和≥1的患者中，纳武利尤单抗加化疗的OS未分层风险比分别为0.66（95%CI：0.56-0.77）、0.69（95%CI：0.60-0.79）和0.74（95%CI：0.66-0.84）。在PD-L1CPS<10、<5和<1的患者中，总生存期的未分层风险比分别为0.91（95%CI：0.78-1.06）、0.94（95%CI：0.79-1.11）和0.95（95%CI：0.73-1.24）。在所有评估的PD-L1CPS亚组中，纳武单抗加化疗与化疗相比，ORR在数值上更高。

　　60%和45%的纳武利尤单抗加化疗与化疗患者发生3-4级治疗相关不良事件（TRAE），纳武利尤单抗加伊匹木单抗与化疗的患者分别为38%和46%。最常见的3-4级TRAE是纳武利尤单抗加化疗时中性粒细胞减少（15%）、纳武利尤单抗加伊匹木单抗增加脂肪酶（7%）和化疗时中性粒细胞减少（11-13%）。纳武单抗加化疗组和化疗组患者中导致停药的TRAE发生率分别38%和25%，纳武利尤单抗加伊匹木单抗和化疗组患者发生率分别22%和26%。

　　最新公布的研究结果显示，在最短24.0个月的随访后，与单独化疗相比，纳武利尤单抗加化疗继续表现出CPS≥5的PD-L1阳性（HR=0.70；95%CI：0.61-0.81）和所有随机患者（HR=0.79；95%CI：0.71-0.88）的患者的OS改善。纳武利尤单抗加伊匹木单抗与单独化疗相比，PD-L1CPS≥5的患者的OS未达到预先设定的显著性界限。没有发现新的安全信号。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊匹木单抗(YERVOY/PEMBROLIZUMAB)加纳武利尤单抗可以治疗局限性小细胞肺癌？

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