康奈非尼（encorafenib）是一种口服小分子BRAF激酶抑制剂，Mektovi（binimetinib）是一种口服小分子MEK抑制剂，特异性地靶向MAPK信号通路中的关键酶。BRAF激酶和MAPK信号通路的相关蛋白的过度激活在多种癌症中被发现，包括黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和甲状腺癌等。MEK和BRAF是MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键蛋白激酶。

　　根据3期COLUMBUS试验(NCT01909453)的5年随访数据，康奈非尼(encorafenib)和binimetinib(Mektovi)的组合使BRAF V600突变黑色素瘤患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)得到了持续改善，而没有出现新的安全信号。

　　COLUMBUS研究招募了局部晚期不可切除或转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者，这些患者之前未接受过治疗，或在接受一线免疫疗法后疾病有所进展。这些患者按1:1:1的比例被随机分配接受康奈非尼450毫克，每天一次，加比尼米特45毫克，每天两次，vemurafenib960毫克，每天两次，或康奈非尼300毫克，每天一次。

　　总体而言，5年PFS率最高的是康奈非尼加binimetinib(23%)，其次是单药康奈非尼(19%)和vemurafenib(10%)。在LDH正常的患者亚群中，MEK/BRAK抑制剂联合治疗的5年PFS率为31%，而在低肿瘤负荷(LDH水平正常且受肿瘤影响的器官少于3个;n=55)的患者中，5年PFS率为39%。联合方案组(35%)和康奈非尼组(35%)的OS率最高，而vemurafenib组为21%。对于LDH正常的患者，康奈非尼加binimetinib引起的5年OS率为45%;对于肿瘤负担低的患者，OS率为48%。

　　具体而言，该方案在诱导长期OS和PFS获益方面优于单药vemurafenib(Zelboraf)和单药康奈非尼。联合治疗的PFS率在所有随机人群(n=192)中为23%，在乳酸脱氢酶(LDH)水平正常的患者群(n=137)中为31%。这些人群中的OS率分别为35%和45%。

　　在40.8个月的随访中，接受康奈非尼加binimetinib的患者的中位PFS为14.9个月(95%CI，11.0-20.2)，而接受vemurafenib的患者为7.3个月(95%CI，5.6-7.9)。HR为0.51(95%CI，0.40-0.67)。HR为0.79(95%CI，0.611.02)，而单药恩戈非尼的中位PFS为9.6月(95%CI，7.4-14.8)。康奈非尼与vemurafenib的HR为0.68(95%CI，0.52-0.88)。

　　此外，在70.4个月的中位随访中，MEK/BRAF抑制疗法的中位OS为33.6个月(95%CI，24.4-39.2)，vemurafenib为16.9个月(95%CI，14.0-24.5)，而单药康奈非尼为23.5个月(95%CI，19.6-33.6)。在比较康奈非尼加binimetinib与单药康奈非尼的中位OS时，HR为0.93(95CI，0.72-1.19)，在比较康奈非尼加binimetinib与vemurafenib时，HR为0.64(95%CI，0.50-0.81)。

　　研究人员发现，在延长OS方面，康奈非尼加binimetinib优于vemurafenib;然而，单药康奈非尼的情况并不一样。与binimetinib联合使用和作为单药使用，康奈非尼在延长OS方面表现相似。但基线时有3个器官受影响的患者除外：这些患者在联合用药时有更大的OS获益。

　　康奈非尼加binimetinib和康奈非尼单药治疗组的5年OS率均为35%;然而，联合治疗显示出明显更长的PFS(中位数>5个月)和数值更长的OS(中位数>10个月)。与康奈非尼单药治疗相比，康奈非尼加binimetinib治疗组的ORR[总反应率]、疾病控制率和反应持续时间在数字上更大。

　　5年的安全性数据也与以前的报告一致。在联合治疗组中，70%的患者发生了3/4级不良事件(AEs)，56%的患者因AEs导致了剂量调整。最常见的AE包括胃肠道疾病(17%)、眼部疾病(12%)、热射病(6%)、射血分数下降(5%)和γ-谷氨酰转移酶增加(5%)。

　　COLUMBUS的这一5年更新显示了康奈非尼加binimetinib对不可切除或转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者的长期益处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼(ENCORAFENIB)在BRAF V600E突变型转移性结直肠癌中可控性好？

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