肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因。高达85%的病例为肝细胞癌（HCC），大多数患者被确诊时已为晚期，不适合手术或消融等治疗。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是美国在加速批准途径下批准的晚期HCC二线治疗方案。已知纳武利尤单抗和伊匹木单抗可通过互补机制促进抗肿瘤免疫应答，进一步将这些药物与多激酶抑制剂联合使用可提高抗肿瘤活性并延长生存期。卡博替尼（VEGFR和TAM激酶抑制剂）具有免疫调节特性，可降低肿瘤诱导的免疫抑制，并增强肿瘤细胞对T细胞介导的细胞死亡的敏感性。这些发现为卡博替尼与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合治疗提供了理论基础。

　　那么，纳武利尤单抗及卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗治疗晚期HCC的安全性和有效性如何？近日，相关研究成果在 Journal of Clinical Oncology杂志发布。

　　在多队列、开放标签、1 / 2期CheckMate 040研究的队列6中，研究人员以1∶1的比例将首次接受治疗、索拉非尼不耐受或索拉非尼治疗后疾病进展的患者随机分组，分别接受纳武利尤单抗240mg（每2周1次）+卡博替尼40 mg（每日1次）（双联治疗组），或纳武利尤单抗3 mg/kg（每2周1次）+卡博替尼40 mg（每日1次）+伊匹木单抗1 mg/kg（每6周1次）（三联治疗组）。主要终点是安全性和耐受性，以及研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率、缓解持续时间。次要终点包括无进展生存期和总生存期。

　　71例患者被随机分配入组：36例进入双联治疗组，35例进入三联治疗组。经过32.0个月的中位随访后，双联治疗组的客观缓解率为17%（95%CI：6%-33%），三联治疗组的客观缓解率为29%（95%CI：15%-46%）。双联治疗组中位缓解持续时间为8.3个月（95%CI：6.9个月至不可估上限），三联治疗组中位缓解持续时间未测得（0.0个月至不可估上限）。双联治疗组患者的无进展生存期为5.1个月，总生存期为20.2个月；三联治疗组的中位无进展生存期为4.3个月，总生存期为22.1个月。双联治疗组中50%的患者发生了3级至4级的治疗相关不良事件（TRAE），且有11%的患者报告了应予停药的TRAE；而三联治疗组中，74%的患者发生了3级至4级的TRAE，23%的患者报告了应予停药的TRAE。两组均未出现治疗相关死亡。纳武利尤单抗及卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗治疗方案在晚期HCC患者中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，并且与各药物的安全性一致。

　　这是ICI联合酪氨酸激酶抑制剂（三联疗法）治疗晚期HCC患者的第一份报告。在CheckMate 040的队列6中，在未接受过索拉非尼治疗或接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中，二联治疗（纳武利尤单抗和卡博替尼）和三联治疗（纳武利尤单抗+卡博替尼+伊匹木单抗）均显示出持久缓解，三联治疗的缓解发生率更高、程度更深、持续时间更长。

　　虽然三联组的TRAE发生率（包括导致停药的TRAE）在数值上高于双联组，但总体安全性与之前的报告一致，未发现新的安全信号。与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗不同，本研究期间未报告与治疗相关的出血事件。纳武利尤单抗和（或）伊匹木单抗延迟给药以及卡博替尼减量或中断给药均可有效控制TRAEs。而且，大多数TRAE通过标准治疗方案可得到有效管理：二联组8%的患者和三联组29%的患者分别需要糖皮质激素（≥40 mg泼尼松或等效药物）治疗，中位时间分别为4.6周和1.7周。在两组中，因TRAEs而停药的一些患者有持续缓解或SD。两组均未发生与治疗相关的死亡。

　　总之，纳武利尤单抗及卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗治疗方案在未接受过索拉非尼治疗或接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中均显示出临床活性和可控的安全性。未来可能需要更大规模的研究来进一步确定这些联合治疗，尤其是三联治疗的获益/风险特征。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼/卡布替尼(CABOZANTINIB)联合阿特珠单抗可以一线治疗晚期肝癌？

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