布加替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）和阿来替尼（Alectinib）均为强效的第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。临床前研究表明，布加替尼具有抑制多种ALK获得性耐药突变的活性，这些突变可导致对塞瑞替尼和阿来替尼的耐药。

　　体外试验显示，在180mg每天一次（QD）的平均血浆浓度下，布加替尼对17种ALK突变的抑制作用与一代ALK抑制剂克唑替尼（L1198F除外）和其他二代药（塞瑞替尼或阿来替尼）相同或更好。这表明，即使同为二代药物，它们之间对ALK突变的抑制作用还是存在一定差异的。既然如此，在塞瑞替尼或阿来替尼耐药之后能用布加替尼序贯治疗吗？Ⅱ期ALTA-2研究就回答了这个问题。

　　ALTA-2是一项在15个国家/地区的54个中心进行的前瞻性、多中心、II期研究（NCT03535740）。2019年2月至2019年12月，123例患者中103例入组并接受治疗，患者特征见表1。其中，86例（83.5%）采取FDA批准的检测方法，组织检测为ALK重排，剩下的17例中11例经中心实验室确认，有9例确定为ALK阳性。

　　83.5%（86例）的患者之前接受过阿来替尼治疗（中位治疗持续时间：11.6个月[范围：2.4-58.9]），其中40.8%（42例）阿来替尼为第一种TKI（中位治疗持续时间：11.3个月[范围：2.8-58.7]）。35.0%（36例）之前接受过化疗。截止到2020年9月30日，26例（25.2%）患者继续布加替尼，其中16例在进展后仍继续原标准剂量，4例采用240mg。从最初诊断为局部晚期或转移性疾病到开始研究的中位时间为24.5个月。中位随访时间为10.8个月（范围：0.5-17.7个月）。布加替尼的中位治疗持续时间为4.6个月（范围：0.03-16.8）。在布加替尼90-180mg每日一次治疗的患者（n=103）中，平均相对剂量强度为85.9%（18.5）；在加量到240mg每日一次的患者（n=13）中为96.4%（9.9）。

　　按照RECIST v1.1标准，经独立审查委员会（IRC）评估的布加替尼总体ORR为26.2%（27/103）（95%可信区间［CI］:18.0-35.8）。65例患者的靶病灶测量值总和减少（63%）。中位DOR为6.3个月（95%CI:5.6-未达到[NR]）。中位缓解时间为1.8个月（范围：1.5-5.4）。6个月、12个月PFS率分别为39.4%、22.3%。疾病控制率（DCR）为54.4%，中位PFS为3.8个月（95%CI：3.5-5.8个月）。

　　研究显示，在先前接受阿来替尼治疗的患者（n=86）中，布加替尼ORR为29.1%（25/86；95%CI：19.8-39.9），中位PFS为3.8个月（95%CI：1.9-5.4），中位DOR为5.9个月。中位缓解时间为1.8个月，DCR为54.7%。64%（55例）患者的靶病灶测量值总和减少。在先前接受塞瑞替尼治疗的患者（n=17）中，布加替尼ORR为11.8%（95%CI:1.5-36.4）。在经FDA批准的检测方法发现ALK重排的患者（n=86；与阿来替尼治疗的86例患者不同）中，布加替尼ORR为30.2%（95%CI：20.8-41.1）。

　　在55例基线有脑转移的患者中，颅内ORR为15%（8/55；95%CI：6.5-26.7）；7/8评估为CR。中位颅内PFS（iPFS）为5.2个月（95%CI：3.5-7.4），不良事件发生率为56.4%。19例患者有可测量的脑转移病灶，其中1例疗效评估为PR，中位PFS为3.8个月（95%CI：1.8-10.9）。在100例有基线血浆样本的患者中，78.0%（78例）基线时检测到ctDNA。64.0%（64/100）检测到ALK融合，其中40.6%（26/64）有ALK继发性突变。分析所有103例患者的样本结果显示，基线时以棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-ALK融合为主，其中以变体［V］3（n=33[55.0%]）占比最高，其次为V1（n=18[30.0%]）、V5（n=4[5.1%]）、V2（n=3[5.0%]）、V5'（n=2[3.3%]）和未确定（n=1[1.7%]）。

　　研究显示，14例患者基线存在G1202R突变，其中9例为ALK V3亚型。在先前接受过阿来替尼治疗的患者中，29.8%（25/84）基线存在ALK继发性突变，其中48.0%（12/25）为G1202R，32.0%（8/25）为V3亚型。

　　通过对40例疾病进展患者治疗结束时的血液样本的分析发现，22例（55%）存在突变，其中ALK融合仍占绝大多数（77.2%）；没有发现常见的突变类型；发现了非ALK突变，如KRAS、TP53、MET扩增、ERBB2扩增和KEAP1。另外，在超过一半的患者中发现了获得性复合突变，包括进展后布加替尼加量到240mg的13例患者中的7例。在PD后加量到240毫克每天一次的13例患者中，IRC评估未见疗效，DCR为30.8%（95%CI：9.1-61.4），中位PFS为1.9个月（95%CI：0.9-3.6）。

　　布加替尼180mg QD时，最常见的治疗相关不良事件是肌酸磷激酶增高（32.0%）、腹泻（27.2%）和恶心（19.4%）。导致剂量调整（包括治疗中断或剂量减少）的最常见不良事件是肌酸磷酸激酶增高（13%）、淀粉酶增高（11%）和高血压（11%）。14例（14%）患者因治疗紧急不良事件停用布加替尼（分别为感染性肺炎、脑出血、非感染性肺炎、呼吸困难各2例；及心脏骤停、腹部脓毒血症、脑膜炎、肺恶性肿瘤、癫痫、脊髓压迫、肺水肿和高血压各1例）。3例患者因治疗相关不良事件停用布加替尼，其中1例非感染性肺炎，1例肺水肿，1例非感染性肺炎/感染性肺炎。在13名以240mg每天一次治疗的患者中，最常见的治疗相关不良事件为腹泻（39%）、肌酸磷酸激酶升高（31%）和乏力（15%）。

　　肺癌病人生活质量量表的结果显示，在整个治疗阶段，患者从基线开始均保持了生活质量，咳嗽、呼吸困难、胸痛等肺癌的主要症状与基线相比也得以保持或改善。其他包括体力、角色、情绪认知和社会功能评分，治疗期间基本不变。此外，54.8%（51/93）的可评估患者的生活质量得到临床意义上的改善至少一个周期以上。同时，64.5%（60/93）的患者肺癌症状（咳嗽、呼吸困难、胸痛）也有至少一个周期以上的改善。

　　本研究显示，在阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者中，布加替尼ORR为29.1%，中位PFS为3.8个月，DOR为5.9个月；在塞瑞替尼耐药的患者中，布加替尼ORR仅为11.8%。日本进行了类似的研究。J-ALTA研究显示，在阿来替尼耐药人群（n=47）中，布加替尼ORR为34%，中位PFS为7.3个月，DOR为11.8个月。PFS和DOR结果在数值上更好，原因可能在于，虽然在日本阿来替尼的剂量为300mg每天两次，仅为除了日本以外全球批准的阿来替尼标准剂量的一半，但是，日本人群的药物暴露量与美国人群中的较高剂量相似。

　　但是，值得注意的是，本研究中阿来替尼的治疗持续时间明显短于J-ALTA研究（11.3个月vs 19.9个月），这表明，入组本研究的先前以阿来替尼治疗的患者可能因不可控的因素而导致预后不良，换句话说，本研究中布加替尼治疗的难度可能更大。相比ALK三代药物洛拉替尼，Ⅱ期研究显示，在接受过至少一种二代TKI治疗的患者（n=139）中，洛拉替尼ORR为40%，DOR为7.1个月，PFS为6.9个月；上一种TKI为阿来替尼（n=62）或塞瑞替尼（n=47）的患者ORR高达40%。但是，由于缺乏头对头研究，很难比较布加替尼和洛拉替尼在阿来替尼或塞瑞替尼耐药患者中的疗效差异，我们观察到的ORR和PFS结果可能会受到所选择人群的基线疾病特征、分子特征或以往治疗史的影响。

　　脑转移的治疗效果是影响患者预后和生存质量的重要因素。本研究显示，在基线有脑转移的患者（n=55）中，布加替尼颅内ORR仅为15%，7例CR，iPFS为5.2个月。其中，19例有可测量脑转移病灶的患者中1例PR，中位PFS为3.8月。表明，在ALK-TKI难治性患者中布加替尼的颅内活性有限。对比洛拉替尼Ⅱ期研究，在以往未化疗过的以克唑替尼以外ALK抑制剂治疗（n=28）且至少有一个可测量CNS病灶的患者（n=9）中，高达56%（5/9）观察到颅内疗效，11%（1/9）为CR。本研究中布加替尼的平均剂量强度为85.9%，显示了患者良好的耐受性和对治疗的依从性。此外，患者在健康相关生命质量/生命质量评估以及其他功能和症状方面均保持良好。

　　ALTA-2研究显示，晚期ALK阳性NSCLC患者在阿来替尼或塞瑞替尼进展后，布加替尼具有一定的治疗活性，具体来说，在之前阿来替尼治疗的患者中，布加替尼ORR为29.1%，中位PFS为3.8个月；在塞瑞替尼治疗的患者中，布加替尼ORR为11.8%。表明，即使同为二代药物，它们之间对ALK突变的抑制作用也存在一定的差异。

　　另外，如果布加替尼在标准剂量的治疗后进展，加量到240毫克每天一次，研究显示几乎没有临床活性，DCR为30.8%，中位PFS仅为1.9个月。目前，布加替尼已经获批成为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线和克唑替尼耐药后的二线选择。ALK抑制剂如何排兵布阵，包括在阿来替尼、塞瑞替尼和布加替尼几种二代ALK抑制剂之间如何序贯使用，以最大限度地提高患者生存，还需要更多临床和转化医学证据的积累。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：布加替尼/布格替尼(BRIGATINIB)对历经多线治疗的非小细胞肺癌患者依然有效?

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