2022年12月12日，FDA批准阿达格拉西布（Krazati，MRTX849，阿达格拉西布）用于既往接受过至少一次系统性治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC(非小细胞肺癌)成年患者的治疗。FDA表示，如果在血浆标本中未检测到突变，则应检测肿瘤组织。FDA批准用于KRAS G12C突变的NSCLC的药物还有sotorasib（Lumakras，AMG510，索托雷塞）。

　　KRYSTAL-1试验（NCT03785249）是一项多中心、单臂、开放标签的试验——评估了口服阿达格拉西布600mg BID（2次/日）用于既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性，并进行了相关探索性分析。2021年6月，基于Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究的初步结果，阿达格拉西布获得FDA突破性疗法认定，用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者。而此次获批是基于KRYSTAL-1研究的最新成果。

　　阿达格拉西布在局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的ORR（客观缓解率）为43%（48/112，95%CI，34%-53%），DCR（疾病控制率）为70%（89/112），mDOR（中位缓解持续时间）为8.5个月（95%CI，6.2-13.8）。

　　最常见的不良事件（≥20%）是腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间期延长。最常见的实验室异常（≥25%）是淋巴细胞减少、AST升高、血小板减少、血红蛋白减少、肌酐升高、白蛋白降低、ALT升高、脂肪酶升高、血钠降低、血镁降低和血钾降低。大多数患者的TRAE（治疗相关不良事件）为1-2级（53%），43%患者中出现3-4级TRAE，2名患者出现5级TRAE，总计有97%的患者出现TRAE。阿达格拉西布在这项研究中的安全性与此前的报告相似，未发现新的安全性信号。

　　阿达格拉西布是一款具有高度特异性的口服KRAS G12C抑制剂，经过优化具有持久的靶点抑制能力。阿达格拉西布具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障——这是它的另一亮点。

　　在ASCO大会上，首次公布了阿达格拉西布针对KRAS G12C突变的CNS（中枢神经系统）转移的NSCLC患者临床研究结果：在经过阿达格拉西布治疗后，病情稳定的CNS转移患者（n=33）中，ORR为33%，DCR达到了85%，中位缓解时间可达11.2个月。在整个研究中，中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月，中位OS随访时尚未达到（中位随访时间为6.6个月）。

　　通过与CodeBreak100 Ⅱ期试验的结果对比，这一领域的另一获批药物索托雷塞单药对晚期不可切除性KRAS G12C突变NSCLC的后线治疗表现出相似的疗效，两者均能有效抑制肿瘤生长使患者获益，且索托雷塞的副作用更小。不过，在颅内病灶的控制上，阿达格拉西布表现出明显优于索托雷塞的疗效（ORR：33.3% vs 13%），提示了阿达格拉西布在发生中枢神经系统转移的NSCLC患者中的适用性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗？

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