对于晚期化疗耐药的B3型胸腺瘤或胸腺癌患者，免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物是目前主要的治疗选择。既往研究表明抗血管生成药物对此类患者治疗的有效率为26% - 38%，且抗PD –（L）1药物的安全性是可接受的。但目前缺乏抗PD –（L）1药物联合抗血管生成药的疗效、安全性的前瞻性试验。本研究探讨了PD-L1抑制剂阿维单抗（Avelumab）联合抗血管生成药阿昔替尼（Axitinib）治疗晚期B3型胸腺瘤和胸腺癌的疗效和安全性，为此类患者治疗提供了新的思路。

　　CAVEATT是一项单臂、多中心、2期临床试验，在两个意大利中心(欧洲肿瘤研究所和米兰人道主义研究所)进行。研究对象是经组织学证实的、在至少一线铂类化疗后病情进展的晚期B3型胸腺瘤或胸腺癌患者（依据Masaoka-Koga分期系统），患者年龄均为18岁或以上，东部肿瘤合作组的表现状态为0-2分，依据实体肿瘤反应评估标准(RECIST 1.1版)存在可测量病灶。

　　患者接受阿维单抗10 mg/kg静脉注射，2周一次；阿昔替尼5 mg口服，2次/天，直至疾病进展或患者产生不可接受的毒性反应（根据不良事件通用术语标准5.0版分级）。并用IHC评估FFPE组织PD-L1表达水平，进行肿瘤比例评分，用FoundationOne CDx或Oncomine Comprehensive Assay version 3技术对有代表性的FFPE肿瘤组织或血样进行靶向二代测序。主要终点是依据RECIST 1.1版集中评估的总体缓解率（完全缓解或部分缓解的患者比例）；次要终点为无进展生存期(PFS)、总体缓解率和安全性、生活质量（依肿瘤比例评分、TMB和靶向外显子组测序结果而定）等。统计分析纳入接受至少一个周期治疗并在开始治疗后方案规定的时间点内至少进行一次CT扫描的患者，采用Kaplan-Meier方法对总生存期、无进展生存期、中位缓解持续时间、中位缓解时间和疾病控制率等进行事后分析，并采用亚组分析和log-rank检验分析抗血管生成药物的疗效，描述潜在的预后因素并建立Cox比例风险模型评估预后因素对PFS的影响，通过简单交叉表计算RR，以评估总体缓解率和基因突变状态之间的关系。

　　2019年4月22日至2021年6月30日期间，有32名患者入选：27例胸腺癌，3例B3型胸腺瘤，2例B3型胸腺瘤与胸腺癌混合型病例。其中11例患者总体缓解，故总体反应率为34% (90% CI：21%-50%)，没有完全缓解患者（CR），11例(34%)患者部分缓解（PR），18例(56%)患者病情稳定（SD），2例(6%)患者病情进展(PD)。其中1例患者由于毒性反应而无法重新评估其反应情况，在计算总体缓解率时被删除。

　　事后分析：疾病控制率为91% (29/32，90% CI 78%-97%) ，66%的患者靶病灶肿瘤较基线缩小(21/32)；患者中位缓解时间为3.6个月(IQR：1.9-5.4月)，中位缓解持续时间为5.5个月(90% CI：3.9 - 9.2月)（见Table2，Figure2B, C)。

　　亚组分析：在初次使用抗血管生成药物的患者中(n=19)，总有效率为47% (90% CI：27%-68%)，疾病控制率为100%(90% CI：85%-100%)，中位无进展生存期为10.0个月(90% CI：7.4-13.1月)，中位总生存期为26.6个月(90% CI：24.1-30.0月)；在先前接受过抗血管生成药物治疗的患者(n=13)中，总有效率为15%，疾病控制率为77%，Figure 2A) 、中位无进展生存期为4.5个月(90% CI：2.4-7.5月) (HR=0.56，90% CI：0.28-1.09)，中位总生存期为17.0个月。

　　随访至2022年2月1日，32例患者中有25例(78%)死亡，4例(13%)仍在接受治疗。无进展生存期的中位随访时间为22.4个月(IQR：12.3-24.3)，中位无进展生存期为7.5个月(90% CI：3.7-10.0)。6个月无进展生存率为61.3% (90%CI：43.5%-73.9%)，12个月无进展生存率为29.0% (90%CI：16.0-44.3)。中位总生存期为26.6个月(90% CI：17.0 – 30.0月;Table2)；12个月总生存率为82.7% (90% CI：61.7 %~ 93.1%)，24个月总生存率为52.2% (90% CI：35.2% ~ 67.8%)（Figure3a）

　　多数患者只有轻微(1 - 2级)不良事件，仅9%的患者（3/32）观察到阿维单抗导致的1或2级输液相关反应。最常见的3或4级不良事件是高血压（19%，6/32)。25%的患者（8/32）因不良事件需要减少阿昔替尼剂量。12%（4/32）患者发生严重不良事件，均为新发免疫相关不良事件，包括1例3级间质性肺炎，1例4级多发性肌炎和2例3级多发性肌炎。没有治疗相关的死亡事件，但有两例患者需要住院治疗，所有4例发生严重不良事件患者均停止治疗。

　　对26例患者进行了肿瘤表达PD-L1的免疫组化，PD-L1高表达(≥50%)、低表达(1-49%)和阴性表达(<1%)的患者分别为13例(50%)、6例(23%)和7例(27%)。PD-L1高表达患者的总有效率（38%，5/13）与PD-L1低表达(33%，2/ 6)或阴性(28%，2/ 7)患者相似。此外，当按阴性/低表达与高表达进行分组分析时，发现患者PD-L1表达水平似乎与PFS无关(HR 1.07, 90% CI：0.51 – 2.26)。

　　此外，本研究还对27例(84%)肿瘤样本中进行了靶向外显子组测序(其中18例采用FoundationOne CDx检测，7例采用FoundationOne Liquid CDx检测，2例采用Oncomine综合检测)：共发现94个可能致病的体细胞突变，中位数为3个体细胞突变/人(IQR为1.5-4.0)。15%的样本（4/27）没有发现致病突变。常见的突变类型为单核苷酸变异、插入或缺失突变，最常见的突变基因是TP53(33%，9/27)和BAP1(19%，5/27)。3个基因突变状态似乎与治疗反应有关：PBMR1(RR=4.0，90%CI为 2.2-7.2)；TP53(RR=4.0，90%CI为1.5-10.3)；PI3KCA(RR=3.6，90%CI为2.1-6.1)。

　　本研究首次报告了阿维单抗（Avelumab）联合阿昔替尼（Axitinib）治疗晚期耐药的B3型胸腺瘤或胸腺癌患者的疗效与安全性，观察到的总有效率为34%，90%以上的患者获得了疾病控制，中位无进展生存期为7.5个月，均显示出有临床意义的抗肿瘤活性和可接受的毒性反应，可能成为晚期耐药的B3型胸腺瘤或胸腺癌新的标准治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿昔替尼/阿西替尼(AXITINIB)联合帕博利珠单抗治疗晚期肾癌的疗效显著？

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