全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，目前仅有5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！

　　阿达格拉西布的获批，使得非小细胞肺癌靶向精准治疗又向前迈进一大步！除了Lumakras外，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：阿达格拉西布(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。

　　阿达格拉西布（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

　　值得期待的是，2022年2月16日，美国FDA接受阿达格拉西布（阿达格拉西布，MRTX849）递交的新药申请，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们至少接受过一次前期全身性疗法。预计FDA将在12月14日给出评审意见，如果顺利通过的话，非小细胞肺癌患者有望迎来第二款KRAS G12C抑制剂。

　　2022年5月26日，美国Mirati公司公布了其研发的强效KRAS抑制剂阿达格拉西布的最新第2期队列的积极结果，此次诗句也将在2022年ASCO大会上发表。截止到2021年10月15日，共有116例经过标准化疗失败后的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者纳入该研究，其中98.3%的患者在化疗后或联合化疗之前接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗。临床试验结果显示，在112例可评估疗效的患者中，盲独立中央审查（BICR）的客观缓解率（ORR）为 43%，疾病控制率（DCR）为 80%，中位持续时间为缓解（DOR）为 8.5 个月。截至到2022年1月15日，中位总生存期 (OS) 为 12.6 个月。此外，这款药物的安全性耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括胃肠道反应和疲劳。

　　研究人员除了对阿达格拉西布作为单一疗法的疗效进行评估外，还突破尝试联用其他靶向疗法或免疫疗法，如西妥昔单抗、阿法替尼或帕博利珠单抗。2021年11月8日，就在Mirati公司第三季度财报上，公布了KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布与抗PD-1抗体pembrolizumab（帕博利珠单抗）联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的1b期临床试验初步结果。结果显示，在7名能够接受疗效评估的患者中，这一组合疗法达到100%的疾病控制率（DCR）。

　　在这项临床试验中，截至10月1日，7名能够评估的患者中4名获得确认部分缓解，另有一名患者的肿瘤缩小49%，在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中5名仍然在接受治疗。他们已经接受治疗8~11个月。Mirati表示，这一数据支持在2期临床试验中继续评估这一组合的疗效。

　　除了在非小细胞肺癌中，阿达格拉西布在KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者中展现出惊人的疗效。在2021年ESMO大会上报道了关于阿达格拉西布治疗结直肠癌患者的初步研究结果，分为阿达格拉西布单药治疗组及阿达格拉西布联合西妥昔单抗组。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗？

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