急性髓性白血病（AML）是一种高度异质的疾病，常见的基因突变包括NPM1、TP53、FLT3和IDH1/2。在年龄大于70岁的AML患者中，FLT3基因突变发生率大约20%。FLT3基因突变可分为FLT3-ITD（FLT3串联重复突变）和FLT3-TKD（FLT3激酶结构域突变），与AML细胞增殖和潜在的小分子抑制剂靶向治疗相关。FLT3-ITD突变是AML患者的驱动突变，与较高的白血病负荷、复发风险增加及不良预后相关。携带NPM1突变的AML患者预后良好，但同时携带FLT3-ITD突变的情况下，AML患者的风险水平取决于FLT3-ITD等位基因比率。对于初治的携带FLT3突变的AML患者，目前的标准治疗强调在身体健康或年轻患者中进行强度化疗，并与FLT3抑制剂联合使用。FLT3突变导致FLT3激酶及其下游增殖信号通路激活，维奈托克与阿扎胞苷联合用药可以诱导恶性髓细胞凋亡，并协同克服FLT3通路下游的抗凋亡信号。2022年1月《Clin Cancer Res》（IF=13） 发表了一篇名“Impact of FLT3 Mutation on Outcomes after Venetoclax and Azacitidine for Patients with Treatment-Naïve Acute Myeloid Leukemia”的文章，该研究发现维奈托克联合阿扎胞苷治疗时，对FLT3突变和FLT3野生型患者具有相似的结果。

　　（1）患者入组和基线特征

　　在本次集合分析中，维奈托克联合阿扎胞苷联合用药组共计353例患者（VIALE-A n = 286；phase Ib n=67），阿扎胞苷组纳入145例患者。维奈托克联合阿扎胞苷组纳入280名患者；阿扎胞苷组纳入117名患者，其中FLT3突变检出概率为15%（42/280）VS 19%（22/117）。FLT3突变患者中，两组的细胞遗传学风险为14.3% VS 4.5%，继发性白血病发生率为21.4% VS 13.6%。

　　（2）患者缓解率

　　在FLT3突变型组别中，中位治疗周期7.0（1.0-31.0）VS 5.0（1.0-21.0）；CR率为67%（n=28）VS 36%（n=8）；第一次CR或者CRi中位响应时间为1.2个月VS 2.8个月；mDoR为17.3个月VS 5.0个月。在FLT3野生型亚组，CRc率为67%VS 25%；第一次CR或者 CRi中位响应时间为1.3个月 VS 2.9 个月 ；mDoR为18.4个月VS 13.4个月。在维奈托克和阿扎胞苷联合治疗组中，研究者在FLT3-ITD和FLT3-TKD亚组中观察到较高的缓解率。携带FLT3-ITD突变的亚组中，CR率为63%；第一次CR或者CRi中位响应时间1.2个月；mDoR为17.3个月。携带FLT3-TKD突变的亚组中，CR率为77%;第一次CR或者CRi中位响应时间1.2个月；mDoR为15.9个月。在维奈托克和阿扎胞苷联合治疗组中，携带FLT3-ITD和NPM1共突变亚组CR率为70%。 第一次CR或者CRi中位响应时间1.2个月；mDoR未达到，12个月内的缓解率为66.7%。携带FLT3-ITD突变型和NPM1野生型亚组CR率为58%；第一次CR或者CRi中位响应时间1.0个月；mDoR为 10.1个月。

　　（3）患者OS

　　在FLT3突变型亚组中mOS为12.5个月VS 8.6个月。在FLT3野生型亚组，mOS为14.7个月VS 10.1个月。在联合治疗患者中，与FLT3-ITD亚组相比，FLT3-TKD亚组mOS更长，mOS为19.2个月VS 9.9个月。在联合治疗患者中，FLT3-ITD和NPM1共突变亚组mOS为9.1个月，FLT3-ITD和NPM1野生型亚组mOS 为10.6个月。

　　（4）联合治疗安全性评估

　　联合用药组≥3级的血液不良反应统计， FLT3突变组VS野生组，中性粒细胞减少性发热症为38% VS 42%，血小板减少症为38% VS 35%，中性粒细胞减少症33% VS 33%，贫血症为31% VS 24%。常见的非血液不良反应肺炎发生率为21% VS 24%。

　　本研究的局限性是几个亚组中入组人数较少，对于结果数据的解释需谨慎。此外，该研究的患者FLT3突变频率为15%，低于AML患者整体突变频率30%，因此，本结果可能不适用于年轻人中观察到的高增殖突变FLT3驱动的AML。该研究排除了WBC>25×109/L的患者，这一排除标准可能导致患有高等位基因突变比例的FLT3-ITD患者的人数减少。

　　对于FLT3突变亚组，维奈托克联合阿扎胞苷联合是一种有前景的治疗方案。未来有必要对更多的患者群体进行分析，以进一步确定这种联合疗法在FLT3突变患者中的风险和益处，并确定将这种疗法与FLT3靶向抑制剂相结合的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)联合疗法降低了白血病患者死亡风险？

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