非小细胞肺癌占肺癌的比例约为85%，免疫检查点抑制剂及靶向药物的应用已经大大改善了这部分患者的预后，ALK融合定义了一类特殊类型的非小细胞肺癌患者，3~7%的患者可携带这一突变。克唑替尼相较于标准含铂化疗一线应用可给这部分患者可延长PFS，因此，成为第一款获批的靶向治疗药物。随后，更强效的二代抑制剂阿来替尼、布格替尼、恩莎替尼以及三代靶向治疗药物洛拉替尼展现了较克唑替尼更好的疗效且洛拉替尼具有更好的血脑屏障穿透作用，对于ALK的耐药突变具有更广泛的阻断作用。在一项1/2期临床研究中，洛拉替尼在既往经过克唑替尼治疗或二代药物治疗的患者展现出了较好的疗效，并获批了ALK阳性非小细胞肺癌患者的后线治疗。而III期CROWN研究则证实了洛拉替尼一线应用优于克唑替尼。在这一研究中，两组经过中位18.4个月和14.8个月的随访后，洛拉替尼和克唑替尼组的中位PFS分别为未达到和9.3个月，HR=0.28，客观缓解率分别为76%和58%，颅内响应率分别为82%和23%。中位至颅内进展时间在洛拉替尼组更优，HR=0.07，最常见的不良反应包括高脂血症、水肿、体重增加，外周神经毒性以及精神异常，并分别导致了7%和9%的患者永久性终止治疗。本研究旨在评估CROWN研究中洛拉替尼的颅内疗效。

　　CROWN研究是一项国际、多中心、开放标签、III期临床研究，纳入年龄≥18或20周岁，细胞病理学或组织病理学确认的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，患者既往未接受过相关治疗，PS评分0~2分，无症状脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为洛拉替尼100mg，每日一次或克唑替尼250mg，每日两次的治疗，本研究不允许交叉，主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为OS、研究者评估的PFS。

　　洛拉替尼组和克唑替尼组分别入组149例和147例患者，中位治疗时间分别为33.3个月和9.6个月，洛拉替尼组有30%的患者剂量降低，其中15%的患者剂量下调到75mg，另有15%的患者剂量下调至50mg。数据截尾时，洛拉替尼组和克唑替尼组分别有33%和63%的患者出现疾病进展，更新后的中位PFS分别为未达到和9.3个月，HR=0.27，2年PFS率分别为68%和22%，3年PFS率分别为64%和19%。研究者评估的数据与此类似，分别为未达到和9.1个月HR=0.19。

　　76例基线有脑转移的患者，在2年时未出现疾病进展的比例分别为62%和无法评估，3年时分别为50%和无法评估；基线无脑转移的患者，2年PFS率分别为70%和26%。3年PFS率分别为68%和23%。独立评审委员会评估的至颅脑进展的时间在洛拉替尼组更长，3年无颅内进展时间分别为92%和38%。在基线无脑转移的患者中，3年无颅脑转移的比例分别为99%和50%。数据分析时，两组分别有22%和70%的患者，后续至少接受了一种抗肿瘤药物治疗。

　　两组分别有100%和99%的患者出现全因任何级别不良反应，其中3度及以上不良反应发生率分别为76%和57%。洛拉替尼组有39%的患者出现中枢神经系统不良反应，其中34%的患者为1~2度，最常见的中枢神经系统不良反应包括认知异常26%、情绪异常17%。

　　在这一更新长期随访的CROWN研究数据显示，在初治ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者中，洛拉替尼相对克唑替尼展现出了更持久的获益，支持其成为这部分患者的一线治疗选择，无论患者基线是否有脑转移。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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