KRAS G12C突变可见于3%~4%的转移性结直肠癌（mCRC）患者。口服小分子KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布已在包括结直肠癌在内的多种KRAS G12C突变肿瘤中表现出具有潜力的治疗活性。阿达格拉西布联合EGFR抗体西妥昔单抗能否成为KRAS G12C突变mCRC患者的有效治疗策略？近日，《新英格兰医学杂志》上发表的一项1~2期、开放标签、非随机KRYSTAL-1临床研究结果证实，对于多线经治的KRAS G12C突变mCRC患者，阿达格拉西布+西妥昔单抗的客观缓解率（ORR）较阿达格拉西布单药治疗提高近1.5倍，分别为46%和19%，且安全性良好，毒性不叠加。
研究纳入中位既往3线经治的KRAS G12C突变mCRC患者，44例接受阿达格拉西布单药治疗（600mg BID），32例接受阿达格拉西布（600mg BID）+西妥昔单抗（初始剂量400mg/m2，随后250mg/m2，QW或500mg/m2，Q2W）治疗。主要研究终点为ORR和安全性。数据截至2022年6月16日，阿达格拉西布单药治疗组中位随访20.1个月，中位治疗5.9个月；阿达格拉西布+西妥昔单抗组中位随访17.5个月，中位治疗7.3个月。
阿达格拉西布单药治疗组和阿达格拉西布+西妥昔单抗组的ORR：19% vs 46%；中位缓解持续时间（DoR）：4.3个月 vs 7.6个月；中位起效时间：1.5个月 vs 1.4个月；中位无进展生存期（PFS）：5.6个月 vs 6.9个月；中位总生存期（OS）：19.8个月 vs 13.4个月。
对ctDNA疗效的探索性分析显示，单药治疗组中16/29例（55%）和联合治疗组14/16例（88%）的患者在第2周期时KRAS G12C突变等位基因的血浆清除率≥95%。两组的应答率与患者基线是否存在TP53或PIK3CA突变，二者没有明显的关联。治疗相关不良事件（TRAE）普遍可逆，常见的TRAE包括腹泻、恶心和疲劳。3~4级TRAE方面，单药治疗组和联合治疗组的发生率分别为34%和16%。
mCRC的治疗正朝着根据生物标志物筛选的治疗策略发展，然而，目前选项仅限于针对BRAF V600E突变肿瘤的药物，以及针对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）患者的PD-1抗体。KRAS G12C突变可见于3%~4%的mCRC患者，与其他KRAS突变或野生型肿瘤患者相比，他们的生存预后更差。靶向KRAS G12C药物的出现代表了这类人群一种新的治疗策略。本研究为KRAS G12C在mCRC中可作为靶向治疗的靶点提供了临床证据，证实了在多线经治的患者中阿达格拉西布单药治疗以及联合西妥昔单抗具有治疗活性。临床研究结果与既往临床前的观察结果一致，KRAS抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗结直肠癌患者是有效的。
临床上，阿达格拉西布和索托雷塞（Sotorasib，AMG 510）都是靶向KRAS G12C的选择性共价抑制剂，但两药在药理学方面有一些差异，包括半衰期（阿达格拉西布为23小时，而索托雷塞为5小时）、阿达格拉西布的剂量依赖型暴露，以及阿达格拉西布潜在的中枢神经系统（CNS）渗透作用。近期一项索托雷塞治疗KRAS G12C突变mCRC经治患者的2期研究显示，ORR为10%，中位DoR为4.2个月。在本研究中，阿达格拉西布单药治疗的ORR就达到了19%，中位DoR为4.3个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为19.8个月。
这些结果具有临床意义，并与BEACON研究中220例接受FDA获批的Encorafenib+西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变mCRC患者的活性一致（ORR 19.5%，中位PFS 4.3个月，中位OS 9.3个月，中位DoR 5.5个月）。与目前的三线标准治疗曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）治疗534例患者的结果（ORR 1.6%，中位PFS 2.0个月，中位OS 7.1个月）相比，阿达格拉西布单药治疗的结果更好。与另一种三线治疗选择瑞戈非尼治疗505例患者的结果（ORR 1.0%，中位PFS 1.9个月，中位OS 6.4个月）相比，同样的，阿达格拉西布单药治疗的结果也更好。
mCRC中EGFR通路的重新激活作为对KRAS G12C抑制的适应性反应表明，共同抑制KRAS G12C和EGFR可能提高生物学活性。早期临床数据支持这一假设，在最近一项索托雷塞的1b期研究中，索托雷塞联合EGFR单抗帕尼单抗治疗KRAS G12C突变经治mCRC患者的ORR为30%，而索托雷塞单药治疗的ORR仅10%。在本研究中，阿达格拉西布+西妥昔单抗治疗的ORR达46%，中位DoR为7.6个月，中位PFS为6.9个月，提示通过联合治疗可以提高临床获益。该结论与665例BRAF V600E突变mCRC患者中得出的结论一致，BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂较单纯BRAF抑制剂更能潜在改善治疗活性。阿达格拉西布+西妥昔单抗持久的疾病控制可转化为生活质量的改善，毒性没有叠加，观察到的TRAE与单药治疗一致。
探索性分析提示，阿达格拉西布+西妥昔单抗联合治疗的ctDNA缓解深度更深。TP53和PIK3CA突变是CRC中常见的突变，这些突变与阿达格拉西布的疗效没有明显关联，可能受到研究小样本量所限。最新数据表明，CRC对KRAS G12C抑制剂获得性耐药的潜在机制主要包括MAPK信号的再激活，未来基于该试验和其他研究的分析将有助于阐明相关机制。
本研究主要有2方面的局限：
1. 非随机的研究设计妨碍了治疗组之间的比较；
2. 阿达格拉西布+西妥昔单抗对比标准化疗的疗效和安全性仍未知，近期正在开展二线治疗的3期KRYSTAL-10研究和后线治疗的2期研究。
总结
在这项1~2期阿达格拉西布±西妥昔单抗研究中，两种治疗方式在大多数患者中的毒性都是可逆的，并且没有新的安全问题。阿达格拉西布治疗多线经治的KRAS G12C突变mCRC患者带来了具有前景的临床疗效，而阿达格拉西布+西妥昔单抗的生物学活性似乎更佳，因此研究结果支持目前正在开展的临床研究，让我们拭目以待！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗？
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