研究显示，DNA损伤修复基因（DDR）突变广泛存在于前列腺癌中，尤其是mCRPC阶段，其中BRCA2基因突变频率最高。相比无胚系BRCA突变的患者，胚系BRCA突变的前列腺癌患者肿瘤肿瘤（T）分期和Gleason评分更高。此外，研究结果显示，BRCA突变患者预后更差，其中位总生存期（OS）为8.1年，明显低于非突变患者（12.9年），因此BRCA突变的患者亟需积极应用PARPi精准治疗。

　　PARPi+NHA联合治疗可强化「合成致死」，进一步增效。DNA损伤修复需要PARP酶和HRR基因的参与，而HRR通路与前列腺癌关键的AR通路存在协同调节。AR信号通路在前列腺癌发展过程中调节DNA损伤反应的多个方面，AR的抑制导致DDR功能下调，造成DNA损伤修复缺陷。在前列腺癌中，AR通路与PARP通路密切相关，且共同调节合成致死。AR通过促进H2AX和RAD51foci的有效积累促进DDR和同源重组，阻断AR信号转导可激活PARP信号转导，使前列腺癌细胞对PARPi敏感性增强。因此，针对AR和PARP的双重抑制可进一步强化「合成致死」，抑制前列腺癌细胞生长，从而实现联合增效作用。

　　MAGNITUDE研究是一项阿比特龙联合PARP抑制剂尼拉帕利用于mCRPC的III期临床试验，在HRR生物标志物阳性（BM+）的患者中，对比尼拉帕利+阿比特龙+泼尼松及安慰剂+阿比特龙+泼尼松的安全性和有效性。截至2021年10月8日，共423例HRRBM+患者入组，尼拉帕利联合治疗组212例，安慰剂组211例。研究结果显示，阿比特龙联合尼拉帕利相对于单纯阿比特龙治疗的HRRBM+突变患者，独立中心影像审查（BICR）评估的影像学无进展生存期（rPFS）分别为16.5个月和13.7个月，风险比（HR）为0.73，即疾病进展或死亡风险降低27%，研究者评估的结果与BICR基本一致（中位rPFS分别为19.0个月和13.9个月，HR=0.64）。

　　阿比特龙联合尼拉帕利相对于单纯阿比特龙治疗，BRCA1/2突变患者的BICR评估的中位rPFS分别为16.6个月和10.9个月，疾病进展或死亡风险降低47%，相较HRRBM+总体人群获益更为显著。在OS方面，第一次中期分析的生存数据尚未成熟，但阿比特龙联合尼拉帕利治疗的患者中观察到OS有延长的趋势。无论是在HRRBM+患者还是BRCA1/2突变患者中，阿比特龙联合尼拉帕利治疗均能显著提高患者的客观缓解率（ORR）。在安全性方面，阿比特龙+尼拉帕利联合治疗的安全性可控，安全性特征与阿比特龙及尼拉帕利单药一致。

　　类似地，PROpel研究是阿比特龙联合另一项PARP抑制剂奥拉帕利治疗mCRPC的III期研究，对比在阿比特龙基础上分别联合奥拉帕利或安慰剂的疗效和安全性。研究结果显示，阿比特龙联合奥拉帕利较阿比特龙治疗，中位rPFS有效延长8.2个月，疾病进展或死亡风险降低34%，ORR提高约10%。

　　除PARP抑制剂外，许多其他药物与阿比特龙的联合方案也在积极探索中。IPATential150研究是一项评估阿比特龙+ipatasertib（小分子泛AKT抑制剂）用于无症状或轻度症状初治mCRPC患者的疗效和安全性的III期随机双盲研究。研究显示，在PTEN缺失患者中接受阿比特龙的基础上，ipatasertib组和安慰剂组的中位rPFS分别为18.5个月和16.5个月（HR=0.77）。

　　研究显示，mHSPC患者同样存在较高比例的HRR基因突变，相比HRR野生型（WT）患者，HRR突变的mHSPC患者进展为mCRPC的时间显著更短、预后更差。药物研发的主要趋势是向早期疾病推进，在以阿比特龙为基础的联合治疗在mCRPC显示出初步疗效的基础上，目前许多研究也探索这些联合方案在更早期的mHSPC患者中的应用，如PARP抑制剂尼拉帕利联合阿比特龙的III期AMPLITUDE研究、以及AKT抑制剂capivasertib联合阿比特龙的CAPltello-281研究。

　　AMPLITUDE研究是一项比较尼拉帕利+醋酸阿比特龙+泼尼松（AAP）与AAP治疗携带有害胚系或体系HRR基因突变的mHSPC患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究，探索性地比较在mHSPC中尼拉帕利联合阿比特龙治疗的安全性和有效性。

　　总结

　　前列腺癌的终末期是mCRPC阶段，患者的疾病进展和死亡风险非常高，因此进一步开发延缓进展、延长生存的疗法至关重要。

　　前列腺癌的内分泌治疗主要是针对AR通路，与DDR、HRR等通路存在协同调节作用，这也成为阿比特龙联合治疗的重要机制基础。

　　阿比特龙和PARP抑制剂尼拉帕利、奥拉帕利等存在联合增效作用，其相应的大型MAGNITUDE与PROpel研究的阳性结果助力开启mCRPC一线阿比特龙联合PARP抑制剂治疗新格局。

　　携带HRR基因突变的mHSPC患者进展为mCRPC的时间较短，预后较差。鉴于阿比特龙联合治疗在mCRPC中已初步确立疗效，未来有希望在mHSPC中探索精准联合治疗，为更多的患者带来精准、优效的治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿比特龙/泽珂(ABIRATERONE)延长了初诊转移性前列腺癌患者的生存期？

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