恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗选择很少，其目前证实有效的一线治疗包括培美曲塞联合顺铂化疗，以及双免疫治疗。然而尚无药物获批用于铂类药物化疗后疾病进展的复发性MPM，并且MPM二线治疗的研究探索道路十分艰难，近期《Lancet Oncology》发表了一项他泽司他治疗复发或难治性、BAP1失活MPM的研究。

　　研究者在MPM中发现了Zeste基因同源物2（EZH2）增强子或组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2的高表达，特别是与BRCA相关蛋白1（BAP1）或泛素羧基末端水解酶BAP1的缺失有关。BAP1的失活使肿瘤细胞对EZH2的抑制敏感，抑制EZH2已被证明可以显著抑制BAP1缺陷的MPM小鼠模型中的肿瘤生长。

　　他泽司他是一种强效、选择性、口服EZH2抑制剂，在临床研究中已在几种肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性。该研究旨在评估他泽司他在可测量的复发或难治性MPM患者中的抗肿瘤活性和安全性。

　　研究者们在法国、英国和美国的 16 家医院开展了一项开放标签、单臂 2 期研究。入组标准为年龄在 18 岁或以上、患有任何组织学的MPM、在用至少一种含培美曲塞的方案治疗后复发或难治，ECOG PS评分0或1且预期寿命大于3个月。在研究的第1部分中，患者在第1天接受一次口服他泽司他800mg，然后从第2天开始每天两次。在第2部分中，参与者使用两阶段 Green-Dahlberg 设计，从第1周期的第1天开始每天两次口服 他泽司他 800 mg。他泽司他给药周期为21天，约17个周期。

　　第1部分的主要终点是他泽司他给药后第15天的他泽司他及其代谢物药代动力学，通过血清峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、至第15天的浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC0-t)测量，在第1部分入组的所有患者中评估了他泽司他时间从0到无穷大时，期间的血药浓度时间曲线下面积(AUC0-∞)和半衰期(t1/2)。第2部分的主要终点是通过免疫组织化学测定的BAP1失活恶性胸膜间皮瘤患者在第12周的疾病控制率（完全缓解[CR]、部分缓解[PR]或病情稳定[SD]的患者比例）。安全性人群包括至少接受过一次给药后安全性评估的所有患者。2016年7月29日至2017年6月2日期间，共74名患者入组（第1部分13名，第2部分61名）并接受他泽司他治疗，其中73名（99%）患者有BAP1失活的肿瘤。

　　在第1部分中，他泽司他给药第1周期的第15天，平均Cmax为829ng/mL（变异系数56.3%），中位Tmax为2小时（范围1-4），平均AUC0–t为3310h·ng/mL（变异系数50.4%），平均AUC0–∞为3180h·ng/mL(46·6%)，几何平均t1/2为3.1h (13.9%)。中位随访35.9周（IQR 20.6-85.9）后，BAP1失活的MPM患者第2部分第12周疾病控制率为54%（95%CI 42-67；33/61名患者）。没有患者达到CR。两名患者PR：一名患者PR持续 18 周，另一名患者PR持续42周。部分缓解或疾病稳定患者的中位缓解持续时间为30周（范围24-30周）。总体患者人群的中位无进展生存期为18周(95%CI 12-24)，中位总生存期为36周（95%CI 29-61）。并且研究显示他泽司他减少了恶性胸膜间皮瘤B细胞浸润。

　　10例患者（不包含2例PR的患者）配对肿瘤活检适合多重免疫荧光分析。其中8例患者H3K27me3较基线显著降低，中位数为37%(IQR 8-63；p=0.020)，2例患者H3K27me3升高。H3K27me3减少的8例患者在第12周和第24周均达到疾病控制。H3K27me3增加的2例患者在第12周时疾病进展。2例部分缓解患者的配对活检样本不可用，未纳入多组学或RNA基因表达特征分析。74名患者中有25名（34%）报告了严重的不良事件，最常见的3-4级治疗相关不良事件是高血糖（5名[7%]患者）、低钠血症（5名[7%]）和贫血（4名[5%]）。有5名（7%）在研究期间死亡，无治疗相关死亡。

　　研究显示他泽司他在BAP1失活MPM患者中显示了不错的疗效与可耐受的安全性。接下来需要进行研究探索除了BAP1失活之外的活性的生物标志物，这将有助于确定最有可能从该疗法中获得长期益处的肿瘤亚型。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：他泽司他(TAZVERIK/TAZEMETOSTAT)治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤效果怎样？

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