在随机对照研究中，克唑替尼与标准细胞毒性化疗相比具有显著的生存优势。阿来替尼相比克唑替尼，在头对头PK的两项研究（ALEX和J-ALEX）中，显示了更高的疗效和选择性，显著改善了患者的生存。因此，阿来替尼被NCCN等各大指南作为ALK阳性NSCLC一线治疗优先推荐。颠覆了以往序贯治疗的格局，标志着靶向治疗进入了“2+X”时代。然而，和其他分子靶向治疗一样，阿来替尼也有可能出现耐药。最近，研究人员发现，肝细胞生长因子(HGF)刺激、诱导间质-上皮转化因子(MET)激活，是阿来替尼的耐药机制之一。前期数据表明，在一半的阿来替尼耐药细胞系中存在着HGF/MET通路的激活，66.7%的ALK阳性NSCLC患者存在MET高表达。

　　另外，研究还发现，在临床前模型中，一旦HGF/MET途径被激活，这些耐药细胞即对克唑替尼非常敏感。那些因MET信号激活对阿来替尼产生获得性耐药的患者，继而会对克唑替尼的治疗产生响应。

　　在这种背景下，研究人员开展了一项单臂Ⅱ期临床试验（UMIN000015984），以评估克唑替尼单药治疗阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性。

　　共9名患者纳入研究。平均年龄63岁，腺癌为主（78%）。所有患者在入组前均采用阿来替尼治疗，其中7例（78%）接受了阿来替尼单药治疗，2例（22%）接受多种方案治疗，包括以铂类为基础的化疗和阿来替尼。所有9名患者在阿来替尼治疗期间均获得部分缓解（PR），中位治疗持续时间为6.7个月（范围：5.7–22.9个月）。

　　克唑替尼中位治疗时间为50天（范围：20–433天）。3名（33%）患者在中位14天（3-44天）后暂停治疗。终止研究的原因中，7例（78%）患者出现PD，因不良事件或转院治疗各1例（11%）。

　　因为中期结果达到研究预期的标准—即开始入组的四名患者中至少有一名患者对治疗有响应，在这项研究中，9名患者中3人对治疗有响应，因此，这项研究继续进行。

　　结果显示，ORR为33.3%(90%CI:9.8-65.5和95%CI:7.5-70.1)，未能达到预期的50%设定值。3例患者缓解持续时间分别为5.5个月、5.9个月和14.5个月。2名(22%)基线有脑转移的患者疗效评估为PR。

　　5名（56%）患者的肿瘤负荷相比基线下降。克唑替尼单药治疗的时间不受阿来替尼治疗持续时间的影响(P=0.0411)。

　　在生存分析中，中位随访时间为21.2个月（范围：2.8-42.6个月）。中位PFS为2.2个月（范围：1.0-14.5个月）。1年OS率为66.7%，中位生存期(MST)为24.1个月(范围：2.8-42.6个月）。

　　最常见的不良反应是胃肠道毒性和肝功能异常。食欲减退和天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）升高的发生率分别为33%和44%。此外，一名患者出现短暂的4级AST/ALT升高而停止治疗。但这种副反应可通过辅助治疗解决，不需要其他处理或入住ICU。一例患者出现短暂的4级中性粒细胞减少症。其他不良事件与克唑替尼的安全性状况一致。没有发现与治疗相关的死亡。

　　研究显示，c-Src抑制剂和MET抑制剂的联合治疗（如：saracatinib和克唑替尼）有望克服c-Src和MET共激活。对于HGF/MET通路的激活，克唑替尼可通过干预该途径克服肿瘤耐药，本研究中对治疗产生响应的患者可能就患有此类肿瘤。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼(CRIZOTINIB)相较于恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性肺癌效果如何？

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