米哚妥林可抑制调控许多重要细胞过程的多种激酶,从而中断癌细胞生长及增殖的能力。主要用于治疗急性髓性白血病,以及侵袭性系统性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、血液肿瘤相关性系统性肥大细胞增多症。一项大型临床试验显示,靶向药物富马酸吉列替尼对AML中FLT-3基因突变的治疗效果良好,患者经治疗后生存率有显著提升。化疗联合使用治疗FLT3阳性的急性骨髓性白血病(AML,Acute Myeloid Leukemia)、系统性肥大细胞增多症(ASM,25mg Aggressive Systemic Mastocytosis)及其伴随的血液学肿瘤(SM-AHN,Systemic Mastocytosis with Associated Hematological Neoplasm)或肥大细胞白血病(MCL,Mast Cell Leukemia)。
RATIFY实验从13个AML协作组(225个地点)共招募了3277名初诊FLT3-ITD或FLT3-TKD AML患者,年龄均在18-60岁之间。经过筛选之后,共纳入了717名患者,随机分配到米哚妥林或安慰剂组,两组均联合DA“3+7”诱导疗法、大剂量阿糖胞苷巩固疗法(最多4次巩固)。最后,进行12个月的米哚妥林或安慰剂的维持治疗。治疗组在诱导治疗和每个巩固周期的第8-21天,每天两次以50 mg的剂量服用米哚妥林.在维持期间,从第1个周期的第1天起连续每天不间断地两次服用米哚妥林50 mg.
为了保证快速的FLT3突变检测,并方便在不同国家/地区的多个地点进行患者招募,多方合作共同努力建立了一种有效的基于PCR的FLT3突变测定方法,周转时间少于48小时。这个方法的建立可以使患者快速进入试验当中,通常在出现AML症状的4至5天内。
基于所属突变类型和频率对患者进行分层,FLT3突变分为3组:FLT3-TKD、高等位基因比例FLT3-ITD(>0.70)和低的等位基因比例FLT3-ITD(</=0.70)。该试验的主要终点是总生存期(允许使用移植治疗)。RATIFY试验表明,与仅接受传统诱导治疗的安慰剂组相比,米哚妥林组的患者的4年总生存率有显著提高(51.4%vs.44.3%,HR=0.78,p=0.009)。根据方案反应评估(从开始诱导之后的60天),两组之间的完全缓解率无显著差异(58.9%vs.53.5%,p=0.15)。但在方案指定的60天评估时间点之后,患者中又有14%获得了CR:米哚妥林组增加了32位患者,对照组增加了25位患者,从而实现了意向性治疗的CR分别为米哚妥林组68%,对照组61%(p=0.04),差异显著。
值得注意的是,研究中所有患者接受米哚妥林治疗的中位持续时间为3个月,因为许多缓解的患者接受了异基因干细胞移植(ASCT),因此仅接受了2至3个疗程的治疗。而使用米哚妥林进行ASCT后维持治疗不是本研究的一部分。值得一提的是,纳入RATIFY研究的FLT3等位基因比率阈值为不小于0.05.在事后分析中,使用任意选择的0.7作为FLT3等位基因比率截止值(以区分RATIFY作者所谓的高≥0.7与低等位基因比率<0.7)分析时,并未能从统计学上发现高低两组的临床获益有差异。因此我们可以从RATIFY数据得出的结论是:对于FLT3等位基因比率阈值为不小于0.05的患者,均应推荐使用米哚妥林进行治疗;而对于小于0.05的患者,目前没有相关数据。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:米哚妥林/雷德帕斯(RYDAPT)的作用机制与用法用量说明
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