吉瑞替尼属于第二代FLT3抑制剂，已显示对2种FLT3突变--FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）和FLT3酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）有显著的抑制作用。FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者，比野生型FLT3有更高的复发风险且整体生存期更短。FLT3-TKD突变则影响约7%的AML患者。在AML治疗过程中，甚至在复发后，FLT3突变的状态有可能发生改变。因此，在复发时确认患者FLT3突变的状况，有助于确定适当且具有潜力的标靶治疗手段。

　　最近的一项研究表明，在对维奈克拉耐药的AML细胞中观察到抗凋亡BCL-2家族成员MCL-1或BCL-XL水平的升高。然而，MCL-1抑制剂对正常组织有严重毒性的风险，尤其是心脏毒性。为了确定比维奈克拉联合阿扎胞苷更有效的联合治疗，提出了多种治疗选择，包括抑制PI3K、CDK、SMAC或复合物I。研究者采用靶向髓系恶性肿瘤相关通路的高通量离体药物扰动实验来确定治疗高危AML方案中与维奈克拉联合效果最好的药物。

　　筛选结果显示，与维奈克拉产生协同作用且有效的前3种药物为MIK665（MCL-1抑制剂）、OTX015（BET抑制剂）和吉瑞替尼（FLT3抑制剂）。MIK665与维奈克拉联合效果最好，但有研究表明抗凋亡蛋白MCL-1会使AML患者对BCL-2抑制疗法产生耐药。OTX015通过降低MCL-1水平与维奈克拉产生协同作用。本研究的筛选方法进一步确定了吉瑞替尼为维奈克拉的高活性联合药物。试验结果如预期，吉瑞替尼在FLT3突变AML中的单药治疗效果高于FLT3野生型AML（P=0.075）。然而，维奈克拉联合吉瑞替尼在FLT3野生型中的协同作用强于FLT3突变AML（P=0.0427）。与维奈克拉的协同效应仅限于吉瑞替尼，在其他FLT3抑制剂如奎扎替尼、米哚妥林或索拉非尼中未观察到。值得关注的是，在TP53突变患者亚组中，吉瑞替尼联合维奈克拉的疗效最好，据报告，HMA或LDAC联合维奈克拉治疗的缓解率较低。在首次诊断时无FLT3-ITD但伴TP53突变的患者结果显示吉瑞替尼与维奈克拉高度协同，而其他标准治疗方法与维奈克拉无协同作用或协同作用较弱。

　　与未处理或单药处理的细胞相比，维奈克拉-吉瑞替尼组的细胞中MCL-1蛋白表达降低。维奈克拉-吉瑞替尼方案除了降低MCL-1水平外，还降低了GSK3A/B磷酸化水平。进一步观察到接受维奈克拉-吉瑞替尼联合用药后，MCL-1 T163磷酸化水平降低，MCL-1 S159磷酸化水平升高，而单药治疗组没有，pT163水平降低和pS159水平升高与总MCL-1水平降低相关，提示MCL-1的蛋白酶体降解。吉瑞替尼单药或联合给药处理的细胞中的蛋白酶体抑制后MCL-1水平增加。

　　用指定浓度的维奈克拉-吉瑞替尼方案处理FLT3野生型HL60细胞（经处理已耐药维奈克拉-阿扎胞苷）和OCI-AML2细胞的剂量反应试验结果显示，在患者可达到的血药浓度下，48小时后细胞活力下降。细胞活力降低与细胞凋亡增加相关。此外，联合用药协同降低了3种FLT3野生型AML细胞系的集落形成能力。

　　研究者试图通过慢病毒过表达MCL-1 S159A突变来确认S159磷酸化对维奈克拉-吉瑞替尼疗效起关键作用。MCL-1 S159A过表达的细胞对维奈克拉的耐药性增加。维奈克拉-吉瑞替尼联合用药未产生协同作用，MCL-1 S159A细胞对联合用药耐药，强调了MCL-1降解对维奈克拉-吉瑞替尼疗效的重要性。

　　总体而言，维奈克拉-吉瑞替尼在FLT3野生型原发性高危AML样本中具有协同作用。值得注意的是，联合治疗降低了既往接受多线治疗且无其他治疗选择的FLT3野生型患者的原始细胞计数。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)的作用机制和治疗效果

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