研究人员近年来发现对于KRAS突变中的G12C突变体，与突变生成的胱氨酸（即C）共价结合的小分子更倾向与和GDP结合的KRAS蛋白相结合，从而将KRAS G12C突变体锁死在失活状态。这一发现催生了靶向KRAS G12C突变体的小分子共价抑制剂的“井喷式“研究。其中Sotorasib（AMG510）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，而2022年底，阿达格拉西布Adagrasib也终于通过FDA的加速批准，用于相关病种的治疗。

　　2022年12月12日，FDA加速批准阿达格拉西布Adagrasib（商品名Krazati）用于治疗先前接受过系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移的NSCLC成年患者。突变应由FDA批准的组织或血清检测确认。此前，阿达格拉西布Adagrasib还获得了FDA突破性疗法的认定。

　　阿达格拉西布Adagrasib的获批是基于一项多中心、单臂、开放标签的临床研究KRYSTAL-1。在该研究中，112名KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了每日两次600mg的阿达格拉西布Adagrasib治疗，接近80%的患者肿瘤都有不同程度的缩小，甚至完全消失。其客观缓解率（ORR）为43%，中位缓解持续时间（DOR）8.5个月。获批上市后，阿达格拉西布Adagrasib也快速获得了更新的NCCN非小细胞肺癌诊疗指南（Version 1.2023）的推荐。

　　实际上，KRYSTAL-1研究不仅招募了NSCLC患者，还包括其他实体肿瘤以及不同联合用药尝试，阿达格拉西布Adagrasib也都显示了不俗的实力。

　　NSCLC亚组分析：在未经治疗的中枢神经系统转移患者中，颅内ORR为32%，颅内疾病控制率（DCR）达到了84%。

　　CRC：I/Ib期与II期队列的汇总结果显示，在可评估的18位患者中，17%（3/18）的患者达到ORR，78%（14/18）达到疾病稳定（SD）。

　　其他肿瘤：在可评估的其他实体瘤的6名患者中，1例子宫内膜癌、1例胰腺癌、1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解，2名阑尾癌患者病情稳定。这意味着DCR达到了100%。

　　Ib队列研究：

　　联合帕博利珠单抗（Keytruda）：一线治疗KRAS G12C突变肺癌患者的DCR高达100%，7名可评估患者（中位随访时间19.3个月）肿瘤消退范围为37%至92%。

　　联合西妥昔单抗（Cetuximab）：联合用药治疗经过化疗或抗VEGF治疗的晚期结直肠癌在2022年12月21日获得了FDA的突破性疗法认定。在28例可评估患者中，联合用药的ORR为46%，DOR为7.6个月，中位无进展生存时间（PFS）为6.9个月。除了KRYSTAL-1，阿达格拉西布Adagrasib还有多个研究正在推进中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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