RET融合实体瘤患者生机寥寥，需高效RET抑制剂；RET基因变异也是一种泛癌种的致病因素，可导致多类癌症。在以RET靶点为导向的“异病同治”方面，普雷西替尼（Pralsetinib）等特异性RET抑制剂已崭露头角。普雷西替尼是国内首个上市的强效、口服、选择性RET抑制剂。基于I/II期ARROW试验（NCT03037385）的确切临床优势，普雷西替尼在中国大陆已先后获批用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC，晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性甲状腺癌（TC），成为了这两类肿瘤的规范化治疗的重要组成部分。

　　国际医学杂志《自然医学》（Nature Medicine）公布了I/II期ARROW试验（NCT03037385）中普雷西替尼用于12种RET融合阳性肿瘤（不包括NSCLC和甲状腺癌）的疗效和安全性数据。共计29例患者，其中23例患者最终被纳入疗效分析，包括胰腺癌4例，胆管癌、神经内分泌癌和肉瘤各3例，结直肠癌、头颈部癌症和小细胞肺癌各2例，胃癌、卵巢癌、胸腺瘤和未知原发灶各1例。20例患者的TNM分期为IV期，其他3例为III期。大多数患者（87%）既往接受过其他治疗。

　　普雷西替尼治疗的客观缓解率（ORR）为57%（95%CI:35–77），这意味着超过一半的患者在接受治疗后病灶显著缩小了30%以上。1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者被确认为完全缓解（CR），肿瘤完全消失。

　　根据RECIST 1.1标准进行基线后肿瘤评估，91%的患者靶病灶缩小，显示普雷西替尼可能使各种类型的患者均受益，无论肿瘤类型、先前的治疗或基因融合伴侣如何。

　　在中位随访时间26.7个月时，临床获益率（CBR）达70%，疾病控制率（DCR）达83%，中位缓解持续时间（DOR）为11.7个月。普雷西替尼的抗肿瘤活性稳健且持久。在中位随访时间为28.5个月时，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月（95%CI:5.1–13.6），12个月PFS率为41%。中位随访23.5个月时，中位OS为13.6个月（95%CI:7.5–NR），12个月OS率为54%。相比非RET抑制剂治疗RET融合阳性泛瘤种只有6个月的OS，普雷西替尼13.6个月OS可谓实现生存时间“质”的飞跃。未发现新的安全信号，最常见的不良事件为丙氨酸转氨酶（ALT）与天冬氨酸转氨酶（AST）升高，中性粒细胞减少以及贫血。

　　在没有特异性RET抑制剂的情况下，RET融合阳性患者只能从临床治疗中获得约6个月的OS,而ARROW试验中普雷西替尼使患者的中位OS达到13.6个月，中位PFS为7.4个月，证明普雷西替尼在RET融合阳性的多种实体瘤中具有良好的治疗效果。ARROW试验结果预示着RET抑制剂有望为RET融合阳性泛瘤种患者‘逆天改命’，带来持久抗肿瘤活性和更长的生存期。

　　它的作用机制是什么？普雷西替尼是野生型RET和致癌RET融合(CCDC6-RET)和突变(RET V804L、RET V804M和RET M918T)的激酶抑制剂，其半数最大抑制浓度(IC50s)小于0.5nm。在纯化酶分析中，普雷西替尼抑制DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb和FGFR1的浓度较高，但在Cmax下仍能达到临床要求。在细胞检测中，普雷西替尼抑制RET的浓度分别比VEGFR2、FGFR2和JAK2低约14倍、40倍和12倍。

　　某些RET融合蛋白和激活点突变可通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜能，从而导致不受控制的细胞增殖。在含有癌性RET融合或突变的培养细胞和动物肿瘤植入模型中，普雷西替尼具有抗肿瘤活性，包括KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET M918T、RET C634W、RET V804E、RET V804L和RET V804M，普雷西替尼可延长小鼠颅内植入表达KIF5B-RET或CCDC6-RET肿瘤模型的存活时间。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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