拉罗替尼(Larotrectinib,LOXO-101)的作用靶点为原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合蛋白。TRK通路的变化主要包括基因融合、蛋白过表达及单核苷酸变异,这些变化与许多癌症的发病机理有关,并且NTRK的基因融合是迄今为止最明确的致癌事件。原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括TRKA、TRKB和TRKC蛋白,它们分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。神经营养因子可与TRK蛋白质结合,进而诱导受体二聚体化、磷酸化,并且激活PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。
根据2022年ASCO年会期间提交的2项临床试验的长期数据,拉罗替尼(Vitrakvi)继续在TRK融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤患者中产生快速而持久的反应,具有较高的疾病控制率和可接受的毒性特征。
对接受1/2期SCOUT研究(NCT02637687)和2期NAVIGATE研究(NCT02576431)治疗的患者进行的长期分析数据显示,拉罗替尼的客观缓解率为30%(95%CI,16%-47%)。28例患儿的客观缓解率为39%(95%CI,22%~59%)。最佳反应包括8%的患者完全缓解,22%的患者部分缓解,43%的患者病情稳定达24周或以上,14%的患者病情稳定达24周以下,14%的患者病情进展。73%的患者出现24周或更长时间的疾病控制率(95%CI,56%~86%);在成人患者中,这一比率为24%(95%CI,14%~79%),在儿童患者中,这一比率为82%(95%CI,63%~94%)。在25.6个月的中位随访中,未达到中位缓解持续时间(95%CI,4.9-不可评估)。24个月的缓解持续时间为53%(95%CI,23%~83%)。
来自SCOUT和NAVIGATE的数据作为FDA于2018年加速批准拉罗替尼用于治疗具有NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变的成人和儿童实体瘤患者的部分依据。拉罗替尼可用于转移性疾病或手术切除可能导致严重发病、没有令人满意的替代治疗方案或治疗后癌症进展的患者。
SCOUT和NAVIGATE试验之前的一份报告显示,在33例TRK融合原发性中枢神经系统肿瘤的可评估成人和儿童患者中,拉罗替尼的客观缓解率为30%(95%CI,16%~49%),24周疾病控制率为73%(95%CI,54%~87%)。此外,在82%患有可测量疾病的患者中,使用拉罗替尼治疗导致肿瘤缩小。
长期分析的数据集包括来自SCOUT的26例21岁以下患有局部晚期转移性实体瘤或中枢神经系统肿瘤的儿童患者,以及来自NAVIGATE的12例12岁以上患有晚期实体瘤和TRK融合癌的成人和青少年患者。根据RECIST v1.1标准,对38例患者进行研究者评估客观缓解率的主要终点评估。长期分析评估的次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。
成人患者每天两次口服100毫克的拉罗替尼,儿童患者每天两次口服100毫克/平方米。
入选患者的中位年龄为10.8岁(范围1.3-79.0),50%为女性。在基线检查时,患者中最常见的NTRK基因融合类型是NTRK2,占74%,其次是NTRK1,占16%,NTRK3占11%。ECOG得分范围为0-2;大多数患者(53%)的得分为0,34%的患者得分为1,11%的患者得分为2。
大多数患者有高级别胶质瘤(61%)和低级别胶质瘤(24%)。16%的患者有其他组织病理诊断。
就先前的治疗而言,71%的患者接受过手术,58%接受过放疗,87%接受过全身治疗,先前全身治疗的中位数为1(范围0-8)。事实上,大多数接受评估的患者在接受治疗前的中位数为1(42%),而21%的患者有2次,另外21%的患者有3次或更多,16%的患者有0次。
在先前的治疗中,6%的患者达到完全缓解,3%的患者达到部分缓解。对先前治疗最常见的反应是36%的患者出现病情稳定。此外,30%的患者在之前的治疗期间出现疾病进展,24%的患者有其他反应。
来自SCOUT和NAVIGATE的数据显示,拉罗替尼的治疗持续了0.1个月至38.7个月。中位缓解时间为1.9个月(范围1.0-3.8)。58%的患者在服用拉罗替尼后有所进展,4名患者在进展后继续治疗4周或更长时间。
无进展生存期评估的中位随访时间为27.4个月,拉罗替尼的中位无进展生存期为16.5个月(95%CI,6.7-不可评估)。在24个月时,拉罗替尼观察到的无进展生存率为40%(95%CI,24%~57%)。在26.7个月的中位随访中,未达到中位OS(95%CI,22.6-不可评估)。评估患者24个月的总生存率为65%(95%CI,47%~83%)。
数据集中有55%的患者经历过与治疗相关的不良反应,但其中86%为1级或2级。8%的患者经历3级和4治疗相关的不良反应,包括γ-谷氨酸转移酶升高、高血糖、高钠血症、低钠血症和中性粒细胞计数下降。任何级别最常见的TRA包括上呼吸道感染、呕吐、腹泻、丙氨酸转氨酶升高、头痛、贫血和天冬氨酸转氨酶升高。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:拉罗替尼(LAROTRECTINIB)被誉为治愈系的传奇抗癌药?