司美格鲁肽的开发背景；随着GLP-1类似物在糖尿病领域的兴起，艾塞那肽和利拉鲁肽短效日制剂在临床试验中取得积极结果。为改善每日注射的不便利性，相关企业将目标转化为长效GLP-1类似物的开发，例如融合白蛋白或免疫球蛋白IgG Fc片段，通过降低肾脏清除率、延长半衰期开发长效制剂，如阿必鲁肽和度拉糖肽。

　　诺和诺德GLP-1类似物——司美格鲁肽的研发策略为：通过可逆性结合白蛋白，延长GLP-1类似物的半衰期。但由于白蛋白和GLP-1R（受体）的竞争性结合，GLP-1类似物与白蛋白的结合会降低GLP-1类似物与GLP-1R的结合效率，且仅未结合白蛋白的GLP-1类似物能发挥药效作用。即在药物设计中白蛋白结合活性与GLP-1R结合活性无法兼得。

　　为平衡司美格鲁肽与白蛋白、GLP-1R的结合活性，实现肾脏清除和药效的平衡，诺和诺德研发团队基于GLP-1结构特性，在天然GLP-1（7-37）基础上对司美格鲁肽进行了适当的改造，设计策略如下所示：

　　（1）司美格鲁肽第8位的丙氨酸被α-氨基异丁酸（Aib,2-氨基异丁酸）取代，目的是抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4,dipeptidyl peptidase-4）的降解作用，同时提高司美格鲁肽与GLP-1R的亲和力。

　　（2）司美格鲁肽第26位的赖氨酸连接了一个C18脂肪二酸侧链，并以谷氨酸作为连接头（γGlu-2xOEG linker），目的是增加白蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长药物半衰期。

　　（3）司美格鲁肽第34位使用了精氨酸取代赖氨酸，目的是避免C-18脂肪酸链错位结合，提高侧链的稳定性。

　　司美格鲁肽最初获批用于糖尿病患者，FDA和欧盟先后获批其作为超重或肥胖者的减重处方药物，司美格鲁肽用于非酒精性脂肪肝炎（NASH）、阿尔茨海默症（AD）的适应症也在临床开发阶段。剂型方面，司美格鲁肽最初上市剂型为长效注射液，随后FDA批准了司美格鲁肽口服剂型的上市申请。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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