低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与心血管疾病（CVD）之间的关系已被证实，降低LDL-C水平减少心血管事件是治疗的重点。除改善生活方式外，他汀类药物是降低LDL-C的传统治疗方法。然而，研究表明，尽管接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗，但仍有相当一部分患者未达到LDL-C的治疗目标。

　　Leqvio（INCLISIRAN）已获得EMA批准，用于治疗成人杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）。Inclisiran是第一个用于调节血脂的siRNA药物，能够特异性抑制体内前蛋白转化酶枯草菌素9（PCSK9）的合成，从而降低患者体内低密度脂蛋白的含量，调节机体胆固醇水平，降低心血管疾病疾病风险。

　　Inclisiran原名为PCSK9si或ALN-PCSsc，由Alnylam开发，全球权益出售给The Medicines Company（TMC），该公司于2019年11月被诺华以97亿美金收购，是首创的用于降低胆固醇的siRNA药物，给药方式为皮下注射，采用GalNAc进行递送。

　　家族性高β脂蛋白血症属于罕见的常染色体显性遗传病，患者本身的低密度脂蛋白胆固醇指数异常偏高，属于脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各类心血管疾病及并发症出现，同时也是冠状动脉疾病的一种危险诱导因素。根据LDL受体数目的多少分为两种类型：纯合子型家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症。其中INCLISIRAN针对的是其中的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。

　　Inclisiran由寡核苷酸片段及GalNAc基因输送剂组成，其中GalNAc基因输送剂可以将Inclisiran定向导向肝脏，而寡核苷酸的向导链则与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰机制降解PCSK9 mRNA,减轻肝脏生产PCSK9蛋白的水平，从而减少PCSK9与LDL-C受体结合，导致肝脏中游离的LDL-C受体升高，从血液中清除LDL-C的能力增强，最终实现LDL-C水平降低。

　　在III期的临床实验中，不同亚组患者的LDL-C水平降低了~40%-50%。这种疗效被认为与现有的两种PCSK9抗体（安进Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent）相当。

　　同时在III期实验中，INCLISIRAN也显示出良好的耐受性，最常见的不良事件是注射部位反应，关节痛，尿路感染，腹泻，支气管炎，四肢疼痛和呼吸困难。其中，注射部位反应是最常见的。但是不良反应通常是轻度的，没有严重或持续的不良反应。Inclisiran注射液在国内启动Ⅲ期临床。

　　另一方面，Inclisiran为针剂且注射剂量偏大，但大幅降低了用药频次，初始用药每3个月一次，此后每6个月一次（PSCK9抗体需要每2周或每月注射一次），并且仅需皮下注射方式给药，可以大幅提高患者的依从性，目前价格尚未公布。除此之外需要强调的是，PCSK9属于丝氨酸蛋白酶，除了目前关注最多的调节脂代谢功能外，还参与调节神经系统发育、神经细胞凋亡，因此完全抑制PCSK9的活性，可能存在其他的潜在风险，Inclisiran的长期安全依旧需要更加深入的研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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