凡德他尼Vandetanib为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，该药品可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）是好发于儿童脑干的浸润性胶质瘤，中位生存时间仅9-12个月。DIPG常伴随H3.1K27M突变，其中约25%是ACVR1的体细胞突变，但目前还没有ACVR1抑制剂获批用于该疾病。

　　既往研究利用基于人工智能的平台寻找ACVR1突变型DIPG的获批化合物，凡德他尼和依维莫司的联合用药确定为一种可能的治疗方法。

　　英国伦敦癌症研究所分子病理学部的研究人员发现VEGFR/RET/EGFR抑制剂凡德他尼在体外靶向ACVR1（Kd=150nmol/L）降低DIPG细胞活力，但穿过血脑屏障的能力有限。除mTOR外，依维莫司在体外与凡德他尼联合时可抑制ABCG2（BCRP）和ABCB1（P-gp）转运蛋白，并在DIPG细胞中具有协同作用。在原位ACVR1突变患者来源的DIPG异种移植模型中，该联合用药在体内耐受性良好，显著延长生存期并降低肿瘤负荷。

　　同时，该研究报道4例ACVR1突变的DIPG患者接受凡德他尼加mTOR抑制剂治疗的结果，以及联合治疗的剂量和毒性特征。结果发表于2022年2月《Cancer Discovery》杂志。

　　经验证凡德他尼和依维莫司分别抑制ACVR1和P-gp，体外研究发现联合用药具有协同作用，体内研究发现可延长生存期，因此该联合用药在欧洲的4家儿科神经肿瘤专家中心得到临床应用。

　　凡德他尼和依维莫司联合用药是儿童ACVR1突变型DIPG试验性治疗的可行组合，应进一步强调要求纳入立体定向或液体活检方法进行分子分析，以指导生物学驱动的分层试验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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