考比替尼是一种MAPK/MEK1和MEK2蛋白的可逆性抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）通路上游调节因子，可促进细胞增殖。BRAF V600E和V600K突变导致BRAF通路一系列因子的活化，其中包括MEK1和MEK2。在对表达BRAF V600E的肿瘤细胞移植小鼠模型中，考比替尼可抑制肿瘤细胞生长。

　　考比替尼和Vemurafenib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两种不同的激酶。与任一药物单用相比，两者联合可在体外和小鼠BRAF V600E突变肿瘤移植模型中增加肿瘤细胞的凋亡。在肿瘤移植小鼠模型考比替尼还可以抑制Vemurafenib介导的野生型BRAF肿瘤细胞系的增长。

　　在一项纳入514例患者的双盲、随机（1：1）、安慰剂对照、多中心试验IMspire150，NCT02908672中，研究人员评估了阿特珠单抗联合考比替尼与威罗菲尼的有效性。

　　在接受28天/周期的考比替尼联合威罗菲尼治疗后，患者分别继续接受静脉注射阿特珠单抗840mg（每2周一次）联合口服考比替尼60mg（每天一次）和威罗菲尼720 mg（每天两次），或安慰剂联合口服考比替尼60 mg（每天1次，21天给药/7天停药）和威罗菲尼720 mg（每天两次）。

　　主要功效结局指标是根据RECIST 1.1标准，研究人员评估得出的无进展生存期（PFS）。入组患者共有514例(V+C+阿特珠单抗=256；V+考比替尼+安慰剂=258)，中位随访时间为18.9个月。

　　V+C+阿特珠单抗组的中位无进展生存期为15.1个月（95％CI：11.4，18.4），而安慰剂组中仅为10.6个月，疾病进展风险降低了22%（HR=0.78；95%CI，0.63至0.97；P=0.025），在所有亚组中观察到的获益一致。

　　虽然V+C+阿特珠单抗与V+C+安慰剂两组的客观缓解率相似（66.3%vs 65%），但V+C+阿特珠单抗组的中位缓解持续时间(DOR)达到21.0个月，长于对照组的12.6个月。

　　观察到的总生存获益也倾向V+C+阿特珠单抗组。

　　V+C+阿特珠单抗组的治疗相关严重不良事件发生率与V+C+安慰剂组相似（33.5%与28.8%）。

　　V+C+阿特珠单抗相关最常见的不良反应（≥20％）为皮疹、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性、发热、恶心瘙痒、浮肿、口腔炎、甲状腺功能低下和光敏反应。最常见不良反应(≥20%)是腹泻、光敏反应、恶心、发热和呕吐。最常见3-4级实验室检查异常(≥5%)包括GGT升高、CPK增高、低磷血症、ALT升高、淋巴细胞减少、AST升高、ALK升高和低钠血症。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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