阿扎胞苷是嘧啶类抗代谢药物，通过抑制肿瘤细胞DNA的合成，干扰肿瘤细胞的增殖发挥抗肿瘤作用。其作为一种化疗药物，可以很好地杀死癌细胞。阿扎胞苷属于化疗药物的一种，主要可以用于治疗白血病慢性粒细胞型，或者是核细胞型，有时也可以用于治疗淋巴瘤等恶性肿瘤，但是对于纤维肉瘤及脂肪肉瘤的治疗效果不佳。近七十年来，儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗已经取得长足进展，5年总生存率超过90%，但是一岁以下ALL婴儿组预后较差。

　　KMT2A重排是一种侵袭性驱动因素，存在于80%的婴儿ALL细胞中，与化疗抵抗和高复发率有关。患有KMT2A重排的ALL婴儿5年无事件生存率（EFS）仍低于40%，迫切需要新的治疗方法。

　　近日，澳大利亚西澳珀斯儿童医院Rishi Kotecha教授在Leukemia上发表了题为Preclinical efficacy of azacitidine and venetoclax for infant KMT2A-rearranged acute lymphoblastic leukemia reveals a new therapeutic strategy的文章，该研究在临床前模型中，探索去甲基化药物对KMT2A重排婴儿ALL的益处，阐明这些药物对DNA甲基化和转录组的影响，并确定其靶蛋白结合情况，同时还确定了在治疗KMT2A重排婴儿ALL时加入选择性BCL-2抑制剂维奈托克的益处。

　　该研究首先使用阿扎胞苷、地西他滨和泽布拉林在14种体外细胞模型中进行测试，确定去甲基化药物对KMT2A重组婴儿ALL的体外药效。结果显示，阿扎胞苷和地西他滨对大多数体外细胞模型敏感，而泽布拉林在大多数模型中表现出抗性。三种去甲基化药物分别联用多种化疗药物，结果表明去甲基化药物与大多数常规化疗药物有协同作用。

　　该研究确定了阿扎胞苷和地西他滨在KMT2A重排的婴儿ALL异种移植模型中的疗效。结果发现，在所有五种异种移植模型中，阿扎胞苷和地西他滨在体内表现出明显的生存优势，阿扎胞苷治疗小鼠的生存期呈剂量依赖性延长。

　　运用TPP（热蛋白质组学分析）在蛋白质组水平上确定了阿扎胞苷和地西他滨的新的结合靶点，进一步阐明药物的分子作用机制。结果显示，阿扎胞苷和地西他滨作用于ALL-PO(携带KMT2A-AFF1融合基因的婴儿ALL细胞系)后，TPP为阿扎胞苷识别出218个结合蛋白，为地西他滨识别出166个结合蛋白。两种药物有35个结合蛋白重叠，主要是参与嘌呤和嘧啶代谢的蛋白，如TYMS、DCK、UPRT和CTPS1。阿扎胞苷特异性结合蛋白中，发现了几个RNA甲基转移酶，如NSUN2、NSUN6和TRDMT1。地西他滨特异性结合蛋白中，发现了CENPE、ZHX2和KMT2B的热稳定性的变化。

　　考虑到AALL15P1临床试验将在该患者群体中建立安全和可耐受的阿扎胞苷的剂量，因此选择了阿扎胞苷与维奈托克的组合进行临床前体内疗效评估，以促进快速临床转化。结果显示，在LR-iALL2和PER-785异种移植模型中，阿扎胞苷和维奈托克联合治疗与单独使用每种药物相比，产生了明显生存优势。在治疗低负担和高负担的疾病时，以及在同时或依次使用这些药物时，都能看到这种效果。因此，阿扎胞苷联合维奈托克能延长KMT2A重排的婴儿ALL异种移植模型动物的生存期。

　　总之，该研究发现在KMT2A重组的婴儿ALL异种移植模型中，去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨单用，都有明显的生存优势，为这些药物在该患者群体中的临床应用提供支持；阿扎胞苷和地西他滨治疗后减少了模型细胞DNA甲基化，导致基因表达水平的变化，TPP揭示了这些药物的全蛋白质组靶点情况。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿扎胞苷(AZACITIDINE)治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的临床临床如何？

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