磷酸盐奥司他丁片是诺华公司研发的一种口服11β-羟化酶抑制剂，可通过抑制肾上腺皮质醇的合成降低体内皮质醇分泌。欧洲药品管理局基于一项重要的Ⅲ期临床试验结果，批准其用于治疗成人库欣综合征。临床试验结果同时指出，亚洲人群对其生物利用度更高，建议采用更低的起始剂量。本文针对磷酸盐奥司他丁片的基本信息、药理作用、药物代谢动力学、临床疗效、安全性、药物相互作用及用法用量等进行综述，旨在为临床用药提供参考。
磷酸盐奥司他丁片通过抑制参与肾上腺皮质醇生物合成最后一步的11β-羟化酶（CYP11B1）达到抑制皮质醇合成的目的。在CS中，血浆皮质醇浓度的下降还通过促进类固醇生物合成的反馈机制刺激促肾上腺皮质激素的分泌，从而加速类固醇的生物合成。磷酸盐奥司他丁片在体外的人肾上腺皮质细胞中，能有效地抑制皮质醇和醛固酮分泌。磷酸盐奥司他丁片在人肾上腺皮质癌细胞15（human adrenocortical carcinoma 15，HAC15）中对皮质醇生成的抑制作用显著强于甲吡酮和酮康唑，其IC50分别为0.035、0.068和0.621μmol/L。在血管紧张素Ⅱ刺激的HAC15细胞中，与甲吡酮和酮康唑相比，磷酸盐奥司他丁片能更有效地抑制醛固酮的产生。在过表达人肾素和血管紧张素原的双转基因大鼠（double transgenic rat，dTG大鼠）模型中，本品对醛固酮的抑制呈剂量依赖性，可阻止心脏和肾脏功能异常的发展，延长生存期。
磷酸盐奥司他丁片属于溶解性高，渗透性高的生物药剂分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）1类药物，口服可被迅速完全吸收，tmax约1 h，并在第2天达到稳态浓度。食物对其吸收无显著影响；人体内试验证明，高脂饮食仅使磷酸盐奥司他丁片的AUC和Cmax分别降低11%和21%，中位tmax延迟1～2.5 h。本品表观分布容积中位数（Vz/F）约为100 L。磷酸盐奥司他丁片及其主要代谢产物M34.5的蛋白结合率均低于40%，且与血药浓度无关，其在血液和血浆中分布比例为0.85。磷酸盐奥司他丁片约26%通过CYP酶系代谢，主要包括CYP3A4、2B6和2D6，19%通过葡萄糖醛酸糖基转移酶（uridine diphosphate glycosyltransferase，UGT）代谢，非CYP酶系和非UGT介导的代谢约占50%。在血浆中的3种主要代谢物（M34.5、M16.5和M24.9）分别占51%、9%和7%。M34.5和M24.9的半衰期均比磷酸盐奥司他丁片长，每日2次给药可能产生一定的蓄积。尿液中3种主要代谢物分别为M16.5、M22（即葡糖醛酸化M34.5）和M24.9，分别占比17%、13%和11%。UGT1A4、2B7和2B10催化主要尿代谢产物M16.5的形成。尿中的M34.5排泄少于1%，但M22含量为13%。磷酸盐奥司他丁片的清除半衰期约4 h，超过90%以代谢产物形式经尿液排出。年龄、性别、体质量、轻度肝功能不全及各种程度的肾功能不全不影响本品的药物代谢动力学参数。与其他种族相比，亚洲患者的相对生物利用度高出约20%。治疗剂量下，中度和重度的肝功能不全患者的AUCinf分别增高1.4和2.7倍，Cmax分别降低15%和20%，终末半衰期分别增加到9.3和19.5 h。
磷酸盐奥司他丁片的Ⅲ期临床试验中，其引起最常见的不良反应包括肾上腺功能不全（51%）、疲劳（44%）、水肿（21%）、呕吐（22%）、恶心（42%）和头痛（34%）。肾上腺功能不全是由于磷酸盐奥司他丁片抑制皮质醇合成导致，可表现为皮质醇水平下降但仍高于正常范围的下限，或皮质醇水平低于正常范围。在治疗期间的任何时间都可能发生皮质醇缺乏相关事件，尤其是出现身体或心理压力时，建议用药期间定期监测皮质醇水平。磷酸盐奥司他丁片同时可能引起剂量依赖性QT间期延长，在最高推荐剂量30 mg时，最大估计QTcF增加了5.3 ms，这可能会导致心律不齐。如患者有QT间期延长的危险因素，如先天性长QT间期综合征，严重的心血管疾病或在使用已知可延长QT间期的药物，需密切监测心电图（electrocardiogram，ECG），如果在治疗之前或治疗期间QTc间隔超过480 ms，可能需要减少磷酸盐奥司他丁片剂量或停药。
本品可能伤害胎儿，在磷酸盐奥司他丁片治疗过程中以及停止治疗后至少1周应采取有效避孕措施。磷酸盐奥司他丁片可能出现的不良反应：非常常见（发生率≥10%）的有低钾血症、食欲下降、头晕头痛、高血压、恶心呕吐、腹泻腹痛、皮疹、疲劳、浮肿、血睾酮上升及促肾上腺皮质激素增加等；常见（发生率为1%~10%）的有昏厥、心动过速、多毛、痤疮、心电图QT延长及转氨酶升高等。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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