奥拉帕利（Olaparib）是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，利用肿瘤DNA损伤反应（DDR）途径的缺陷，优先杀死癌细胞。用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者，PARP抑制剂奥拉帕利已经被美国FDA批准用于经治的HER2阴性，胚系BRCA1/2突变晚期乳腺癌治疗，以及高风险的HER2阴性，胚系BRCA1/2突变早期乳腺癌的辅助治疗。

　　胚系突变（也称种系或生殖系）是指人的胚胎发育期间已经携带的变异，这些变异几乎全部来自于父母，也会通过生殖细胞遗传给后代。体细胞突变则是指除生殖细胞外的体细胞发生的突变，不会造成后代的遗传改变，却可以引起当代某些细胞的遗传结构发生改变。一项II期研究旨在评估奥拉帕利治疗具有同源重组相关基因胚系突变（不包括BRCA1/2）和体细胞突变（包括BRCA1/2）的晚期乳腺癌的疗效。

　　结果入组了54例患者，76%的患者患为雌激素受体(ER)阳性HER2阴性乳腺癌，而这些患者中93%都接受过CDK4/6抑制剂治疗。只有6%的患者之前接受过铂类化疗。

　　入组患者分为两个队列，队列1为胚系突变，队列2为体细胞突变。入组患者均口服奥拉帕利300 mg，每天两次。

　　研究结果显示，队列1的客观缓解率（ORR）为33%，然而队列1中所有ORR的患者均为胚系PALB2基因突变（9例），那么胚系PALB2基因突变患者的ORR为82%（90%CI，53%至96%），18周时临床获益率（CBR）100%（90%CI，74%至100%）。胚系PALB2基因突变患者的中位无进展生存期（PFS）也高达13.3个月（90%CI，12个月至未可计算）。至于其他胚系突变的患者则无一ORR，只有1例胚系RAD50突变患者疾病稳定达6个月。

　　队列2的ORR为31%，而确认ORR的8例患者全部为体细胞BRCA1/2突变，对于体细胞BRCA1/2突变患者，ORR为50%（90%CI，28%至72%），CBR为66%（90%CI，42%至85%），观察到长达18个月的持久缓解，中位PFS为6.3个月（90%CI，4.4个月至未可计算）。

　　在这些患者中，ER阳性HER2阴性乳腺癌的缓解率为60%（12/20），三阴性乳腺癌的缓解率为67%（4/6），HER2阳性乳腺癌只有1例入组，也有效。

　　安全性方面与先前报告一致，奥拉帕利的耐受性较好，8例患者(15%)需要减少剂量，两例患者(4%)因奥拉帕利毒性而退出研究。不良反应主要是要注意贫血，26%的患者有>1级贫血（13%≥3级）。

　　这项研究展现了奥拉帕利治疗胚系PALB2基因突变和体细胞BRCA1/2突变患者的潜力，疗效比较亮眼。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥拉帕利/奥拉帕尼(LYNPARZA)关于胰腺癌的临床数据是怎样的？

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