伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，是侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物。前期大量报道发现肝功能异常是伏立康唑最常见的不良反应，同时肝毒性的发生往往要进行伏立康唑剂量减少或停药。此外肝毒性导致的剂量减少或停药率明显高于视力障碍。因此，相较于其他持续时间短或频率较低的不良反应相比，非常有必要监测伏立康唑的肝毒性。研究人员通过RUCAM和CTCAE方法来评估伏立康唑诱导产生的肝毒性。为了确定伏立康唑的合理临床使用，研究了毒性事件（尤其是肝毒性）与伏立康唑稳态谷浓度之间的相关性。

　　44名(31.4%)患者在伏立康唑治疗期间需要调整剂量，其中65.9%（29/44）患者在首次给药后1周内调整剂量，72.7%（32/44）需要减少伏立康唑剂量，18.2%（8/44）需要增加伏立康唑剂量，9.1%(4/44)的伏立康唑因不良事件而停药。

　　伏立康唑稳态谷浓度超过阈值上限(63.3%,28/44)是治疗期间剂量调整的最常见原因。其中，11名患者因伏立康唑稳态谷浓度高而减少剂量以预防发生不良反应。多达60.7%(17/28)的患者伏立康唑稳态谷浓度升高并伴有不良反应的，一般而言，临床医生判断该组合具有很强的相关性，随后临床上一般会降低给药剂量。最常见的不良反应是肝酶（liver enzymes）升高(42.9%,12/28)，其次是中枢神经毒性(10.7%,3/28)、胃肠道症状(3.6%,1/28)和皮疹(3.6%,1/28)。

　　84.1%(37/44)的患者接受了单次剂量调整就可达到目标稳态谷浓度（即1.5–5.5 mg/L），但一小部分患者需要两次以上的剂量调整才可以。

　　在140名患者中，24.3%(34/140)在伏立康唑治疗期间出现至少一种或多种不良反应。最常见的不良反应是肝毒性[12.9%，中位稳态伏立康唑谷浓度为6.57 mg/L]，其次是神经毒性组[7.1%，中位稳态伏立康唑谷浓度为8.00 mg/L]。与52名治疗期间无任何不良反应的患者的伏立康唑稳态谷浓度相比，视觉障碍组（6.89VS4.17 mg/L，p=0.543）、胃肠道AE组（4.49vs4.17 mg/l，p=0.886）、心脏相关不良反应组（8.28VS4.17 mg/L，p=0.279）和皮肤相关不良反应组（3.89 VS 4.17 mg/L，p=0.538）在统计学上没有显著差异。然而，CTCAE(Δ⩾2)组的稳态谷浓度显著更高（8.20 vs 4.17 mg/L，p=0.016）、肝毒性组（6.57vs 4.17 mg/L，p=0.021）和神经毒性组（8.00 VS4.17 mg/L，p=0.031）。

　　基于RUCAM，共有18名患者(12.9%)被诊断为很可能患有伏立康唑引起的DILI，RUCAM的评分为7.78(±1.2)。按R值分型，肝细胞损伤型5例（3.8%，5/140），胆汁淤积型5例（3.8%，5/140），混合型8例（5.7%，8/140）。根据CTCAE分级，27.8%（5/18）的肝毒性患者被评估为1级，38.9%（7/18）的肝毒性患者被评估为2级，33.3%（6/18）的肝毒性患者被评估为3级，未发现4级的患者。

　　肝毒性和神经毒性的发生率随着伏立康唑稳态谷浓度的增加而增加。在四组中，稳态伏立康唑C值>4.0 mg/L时，肝毒性和神经毒性的发生率介于22.2%和25%之间。这明显高于<4.0 mg/L时的发生率（5~13.3%)。此外，66.7%的患者在伏立康唑首次给药后7天内出现肝毒性，94.4%在15天内出现肝毒性。

　　总之，肝毒性和神经毒性与伏立康唑稳态谷浓度相关，伏立康唑稳态谷浓度升高的患者减少剂量可预防肝毒性。对于早期发生肝毒性的患者，治疗药物监测(TDM)可能预测肝毒性风险。但仍然需要持续的TDM来预测迟发性肝毒性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立康唑(VORICONAZOLE)为什么能引起视觉和精神障碍？

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