RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因,位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),属于钙黏蛋白超家族成员。RET(Rearranged during transfection)基因首次于1985年在重组人淋巴瘤DNA中发现,RET位于10号常染色体长臂,染色体的重组常会导致RET基因中间断裂后与不同的上游基因发生融合,进而形成驱动肿瘤细胞增殖的融合基因。在1990年和2012年先后在甲状腺乳头状癌、肺腺癌和慢性髓系白血病中发现这一变异。RET的异常激活主要有三种机制包括框内RET基因融合,RET基因定向突变和RET基因过表达。
目前发现,RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1-2%,在甲状腺乳头状癌(约占所有甲状腺癌的85%)中,其发生率为10%-20%。甲状腺髓样癌(MTC)中RET基因体突变的发生率约为60%。最常见的突变位点是M918T。其他仅有<1%的RET变异出现的瘤种,包括食管癌、乳腺癌、胰腺癌等。
普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)是一种口服高选择性RET抑制剂抑制剂,同时对RET部分突变如V804M等有效。体外数据显示,BLU-667显示出优秀的活性和选择性。其对RET及RET-804M、804L、M918T等突变激酶的活性均小于0.5nM,优于之前报道RET抑制剂。在300nM水平上,其对371种激酶的选择性非常优秀;其中,对VEGFR2的选择性超过90倍。动物移植瘤模型数据表明,30mg/kg剂量下,几乎可以完全控制KIF5B-RET及KIF5B-RET-V804L突变肿瘤的生长。
临床研究显示,BLU667显示出突出优势:在ASCO大会上最新公布的I/II ARROW(NCT03037385)期临床试验的更新数据中,显示了普雷西替尼有可能成为治疗RET改变的甲状腺癌患者的最佳疗法,在一线和复发性治疗中均具有持久的疗效。”截至数据发表时:NSCLC患者中的总体缓解率(ORR)为61%,95%的患者观察到肿瘤缩小,其中14%的患者达到完全缓解!普雷西替尼对于RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者,以前接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的患者,客观缓解率(ORR)为60%,约98%的患者肿瘤缩小。未接受过治疗的MTC患者客观缓解率ORR为74%,并且100%的患者达到了肿瘤缩小。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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