克唑替尼(Crizonix)是ALK阳性小分子酪氨酸酶抑制剂，适应症为针对ALK阳性的晚期和转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。它的作用靶点除了ALK以外，还针对ROS1以及MET。克唑替尼是一个酪氨酸激酶受体抑制剂，抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK），肝细胞生长因子（HGFR，c-MET），和ROS-1。它们在细胞的复制和存活中起到很大的作用。克唑替尼通过抑制这些受体可以达到控制肿瘤的目的。

　　AcSé研究是一项由法国国立癌症研究所于2013年牵头启动的Ⅱ期临床试验，研究启动之初，克唑替尼仅获批用于单药治疗ALK突变阳性NSCLC患者。根据克唑替尼的作用机制，研究者认为，克唑替尼也将对存在c-MET或ROS-1基因突变的NSCLC或其他恶性肿瘤患者有效。本文主要介绍了克唑替尼治疗c-MET扩增（≥6个拷贝数）、c-MET突变、ROS-1重排NSCLC患者的分析结果。

　　该研究的主要研究终点是克唑替尼对3组患者的疗效，即2周期克唑替尼治疗后的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括克唑替尼治疗2周期、4周期后的疾病控制率（DCR），最佳总反应率（BOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）等。此外，研究者也评估了每周期克唑替尼治疗过程中的耐受性和安全性。

　　共有5606例NSCLC患者的肿瘤标本进行了克唑替尼靶点的生物标记物检测，404例患者检测阳性：252例为c-MET扩增（≥6个拷贝数），74例为c-MET突变，78例为ROS-1重排。其中，上述三组中分别有25例、28例、37例患者入组AcSé研究，并接受克唑替尼治疗。

　　c-MET突变组

　　在该组（n=28）中，3例患者达到PR.2周期克唑替尼治疗后的ORR为10.7%（95%CI 2.3%~28.2%）。基于2周期克唑替尼治疗的疗效评估结果，研究者认为，针对c-MET突变NSCLC,继续克唑替尼治疗的意义不大。但是同样的，通过延长克唑替尼治疗周期，c-MET突变NSCLC的ORR也得到了提高。4周期克唑替尼治疗后的BOR可达到36%（95%CI 21%~54%），DCR为39%（95%CI 21.5%~59.4%）。该组患者的中位PFS为2.4个月（95%CI 1.6~5.9），中位OS为8.1个月（95%CI 4.1~12.7）。

　　c-MET扩增（≥6个拷贝数）组

　　在该组（n=25）中，患者均为疗效可评估，其中4例患者达到部分缓解（PR）。2周期克唑替尼治疗后的ORR为16%（95%CI 4.5%~36.1%）。虽然2周期克唑替尼治疗后的ORR较低，但是更长周期的克唑替尼治疗能够显著延长ORR.在数据截止时，4周期克唑替尼治疗后的BOR为32%，DCR为52%。该组患者的中位PFS为3.2个月（95%CI 1.9~3.7），中位OS为7.7个月（95%CI 4.6~15.7）。探索性分析显示，不同的c-MET扩增状态与缓解率有关，与低度多染色体组相比，高度/中度多染色体组的BOR相对较高（P=0.04），说明c-MET拷贝数/着丝粒可能是预测克唑替尼疗效的一个指标。

　　ROS-1重排组

　　在该组（n=37）中，1例患者在开始克唑替尼治疗2周时意外死亡，故而未纳入后续分析。剩余的36例患者中，2周期克唑替尼治疗后的ORR为47.2%（95%CI 30.4%~64.5%），其中17例患者达到PR.4周期克唑替尼治疗后，21例肿瘤得到缓解，包括1例完全缓解（CR）以及20例PR.因此，研究者认为ROS-1重排NSCLC患者能够从克唑替尼治疗中获益。

　　4周期克唑替尼治疗后的BOR可达到69.4%（95%CI 53%~82%），DCR为69.4%（95%CI 53%~82%）。该组患者的中位PFS为5.5个月（95%CI 4.2~9.1），中位OS为17.2个月（95%CI 6.8~32.8）

　　克唑替尼的毒性反应谱与既往报道的结果较为一致，大部分不良事件≤2级。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)治疗ALK 重排的转移性肺癌可能产生肝毒性？

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