图卡替尼是一种口服药物，是HER2蛋白的酪氨酸激酶抑制剂。在体外（实验室研究中），图卡替尼可以抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号和细胞生长（增殖），在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，图卡替尼可以抑制表达HER2的肿瘤的生长。图卡替尼联合抗HER2抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）在体外和体内的抗肿瘤活性都高于单独使用这两种药物的任何一种。

　　靶向药物在HER-2阳性乳腺癌的治疗中发展迅速。临床上约25%复发转移性乳腺癌为HER-2阳性。曾经被认为预后很差的HER-2阳性乳腺癌，随着多种抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼等的问世以及EMLIA、CLEOPATRA、EGF104900等临床试验的成功，HER-2阳性已成为乳腺癌预后良好的因素。同为抗HER-2靶向药，图卡替尼有其自身的特点和优势：

　　首先，与拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼一样，图卡替尼是小分子口服TKI。但不同于其他几种TKI作用于HER-2、EGFR等多靶点，图卡替尼仅阻断HER-2而不阻断EGFR，因此其导致皮疹等不良反应更少，耐受性更好。

　　其次，图卡替尼入脑浓度高。HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析显示，图卡替尼使患者的中位CNS-PFS延长了5.7个月，CNS-PFS进展风险降低了68%（HR=0.32；95%CI:0.22~0.48;P<0.00001），中位OS延长了6.1个月，死亡风险降低42%（HR=0.58；95%CI:0.40~0.85,P=0.005）。值得注意的是，该研究纳入了部分进展期脑转移患者。乳腺癌是最易发生脑转移的实体瘤之一，HER-2阳性增加了2~4倍脑转移风险，然而多数临床试验排除了脑转移患者，或者仅仅纳入稳定的脑转移患者。脑转移相关症状如头痛、恶心呕吐、癫痫、视力改变等严重影响患者的生活质量，生存期较非脑转移患者明显缩短。该研究中进展期脑转移人群图卡替尼的CNS-PFS进展风险降低了64%，同时本次大会所报道的图卡替尼联合方案并未降低患者生活质量，为脑转移尤其是进展期脑转移患者提供了一个强有力的选择。

　　最后，对于HER-2阳性晚期乳腺癌，长期以来的治疗模式是大分子靶向药联合化疗或者小分子TKI联合化疗，但随着新药的不断研发，学者们开始尝试多种靶向药物的联合。CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗+帕托珠单抗双靶联合化疗的晚期一线标准治疗地位，但对于大分子靶向药和小分子TKI联合化疗的探索相对较少，仍以小样本研究和临床前研究为主。图卡替尼成功打破了这一局面，HER2CLIMB是将小分子TKI+大分子靶向药联合化疗进行尝试的大型前瞻性临床试验，该研究所展示出了优越的生存分析结果、对于脑转移的肯定疗效以及可控的毒性和相对满意的生活质量，为HER-2阳性晚期乳腺癌患者尤其是脑转移患者提供了新的治疗模式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼(TUCATINIB)在经治HER2阳性晚期乳腺癌中发挥什么样的作用？

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