INCLISIRAN作为全球首个小干扰RNA降脂药物，其降脂机制简单点说就是一种人工合成的小干扰RNA，能捕捉合成PCSK9的mRNA并降解它，抑制肝脏PCSK9蛋白合成，从而增加肝细胞表面LDLR，最终降低体内LDL-C水平。而由于Inclisiran不易被细胞核酸酶降解，因此可持久降低PCSK9水平，每年仅需两次皮下给药，即可达到良好疗效。Inclisiran的横空出世，无疑为降脂提供新的利器，同时，一年两次的使用频率将会极大地提高患者依从性。事实上，结合饮食和最大耐受的他汀类药物上加用Inclisira，已被欧洲药品管理局批准用于原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的降胆固醇治疗，并被美国食品和药物管理局批准用于杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或临床ASCVD患者的治疗。

　　近日，European Heart Journal上发表了一项汇集了3项Ⅲ期试验数据（ORION-9、ORION-10和ORION-11）的汇总分析结果，评估了inclisiran对受试者心血管事件风险的影响。在这项研究中，研究人员汇总分析了ORION-9、ORION-10和ORION-11三项试验的心血管事件高危患者，其中包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH，来自ORION-9）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，来自ORION-10和-11）或ASCVD同等风险（来自ORION-11）的受试者共3660名。并将其以1:1随机分组，在入组第1天、第90天和之后每6个月分别接受284mg的INCLISIRAN或安慰剂治疗，持续18个月。

　　研究内容分为疗效分析和安全性分析：

　　疗效分析主要评估Inclisiran的降脂效果，其主要分析人群是意向性治疗（ITT）人群，共3660名受试者。而安全性分析的主要人群是接受至少一次Inclisiran或安全技术的所有患者（n=3655），主要评估终点为主要心血管不良事件（MACE），其中包括心血管死亡、心脏骤停、心肌梗死以及卒中。解读结果以前，先来看看纳入研究的人群特征：平均年龄为64±9.9岁，其中男性居多，84.9%的受试者患有ASCVD，15.1%的具有ASCVD同等风险。并且发现94.0%（n=3441）的患者在基线时就已经接受他汀类药物或其他降脂治疗，包括七成多已经使用了高强度他汀类药物。虽然汇大多数患者已经使用高强度他汀治疗，但基线时LDL-C平均水平依然高达2.88 mmol/L。说明降脂疗效不尽人意。

　　在使用Inclisiran治疗90天后，治疗组在安慰剂校正后的LDL-C水平降低1.37mmol/L（p<0.0001），降幅达50.6%（p<0.0001）。这一降低趋势一直持续到了研究结束，在第540天时，安慰剂校正后的LDL-C水平降低1.38mmol/L（p<0.0001），降幅达51.4%（p<0.0001）。

　　而在安全性分析中共纳入了3655例患者，其中Inclisiran组1833例，安慰剂组1822例。在试验的18个月里，总计有303例（8.3%）患者发生了MACE，74例（2.0%）患者发生了致命和非致命性心梗，28例（0.8%）患者发生了致命和非致命性卒中。相比安慰剂组，Inclisiran组发生MACE的患者更少（131例vs 172例），致死性和非致死性心梗（33 vs 41）以及致死性和非致死性卒中（13 vs 15）事件也同样较少。在第540天时，MACE、致死性和非致死性心梗以及致死性和非致死性卒中的Kaplan-Meier预估发生率分别为7.4%vs 9.5%、1.9%vs 2.3%和0.7%vs 0.9%。

　　采用固定效应模型的荟萃分析结果与上述Kaplan-Meier法分析结果保持一致，其同样显示，相比安慰剂，在降脂治疗基础上加用INCLISIRAN，MACE风险显著降低了25%，而致死性和非致死性心梗以及致死性和非致死性卒中风险也呈现下降趋势。Inclisiran的作用才真正落地了：不止降脂，而且可以切实的减少MACE的发生。降低LDL-C水平对于降低ASCVD患者的心血管风险的已经成为普遍共识。作为降脂药物基石的他汀类药物其主要作用就是减低LDL-C。研究者们不断上下求索，使得新的降脂药物不断涌现；同时，各种支持降低LDL-C水平的临床研究也如雨后春笋般不断涌现。

　　数十项涉及几十万患者的大型临床试验显示，LDL-C每降低1mmol/L，主要不良心血管事件发生率降低20-25%，指南也将降低LDL-C当做降脂的首要选择，并且不断下调降脂目标。

　　新药的研发和治疗目标的制定往往是相辅相成的。更进一步的治疗目标需要更有效的治疗手段支撑，更有效的治疗药物需要指南治疗目标的认可。

　　但是不管如何，出发点都只有一个：降低心血管不良事件的发生。而为降脂界的新秀，Inclisiran也通过一个又一个的临床试验证实了自己在降低LDL-C水平方面的作用（ORION-9：降低HeFH患者LDL-C水平39.7%；ORION-10：降低ASCVD患者LDL-C水平52.3%；ORION-11：降低ASCVD和ASCVD等危患者LDL-C水平49.9%）。近期公布的ORION-3研究进一步证明了其长期降脂的疗效

　　但此前Inclisiran降低LDL-C水平的获益最终能体现在心血管结局获益尚处于理论阶段，仍缺乏切实的临床研究证据支持。而此次研究作为一项探索性研究，其结果初步证实了Inclisiran相比安慰剂显著降低了25%的MACE事件风险，让我们看到了Inclisiran的在降低心血管事件中的潜在获益，为理论照进现实提供了支持。

　　需要注意的是该研究MACE事件的确定是基于研究者判定的不良事件，而非专家组盲法裁定。因此实际临床效果需要在更严谨、持续时间更长的大型前瞻性心血管事件结局研究中进行验证。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：关于降脂新药INCLISIRAN(LEQVIO)简要的使用说明书

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