欧盟批准了INCLISIRAN（商品名Leqvio）上市，这是一个小分子干扰RNA（siRNA）药物，适应症为高脂血症（Hyperlipidemia），其作用机理为通过siRNA，从源头上关闭PCSK9的生成，从而降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平，并有助于改善动脉粥样硬化患者的预后心血管疾病（ASCVD）。Inclisiran作为新一类小干扰RNA降脂药物，既往研究已经充分证实了其在ASCVD及ASCVD等危人群中，一年两针实现强效、长久、平稳降低LDL-C水平的临床疗效。

　　而本次美国心脏协会科学会议（AHA）2022年会公布的ORION-3研究，作为其首个前瞻性随访的长期研究，进一步将此结论由1.5年拓展至4年。同时，ORION-3研究也填补了降脂领域小干扰RNA药物长期安全性的数据空白，丰富了小干扰RNA应用于慢病领域管理的经验。

　　Inclisiran作为一类小干扰RNA药物，其作用机制便是利用了体内天然的RNA干扰现象。RNA干扰（RNA interference）在1998年由美国科学家Andrew Fire和Craig Mello所发现，两人在2006年荣获诺贝尔生理学或医学奖，开启了小干扰RNA药物的新纪元。

　　简单来说，RNA干扰是一套生物体内天然存在、“师夷长技以制夷”的机制，即外源的双链RNA能够特异性地诱导细胞内与之配对的mRNA的降解。小干扰RNA药物便是这样一类双链RNA，其RNA序列经设计可特异性识别并诱导靶点蛋白的mRNA降解，实现精准的基因表达调控。因此，一方面小干扰RNA药物理论上能够靶向任何致病基因，干预传统无法成药的靶点；另一方面，小干扰RNA药物仅在细胞质mRNA的水平进行调控，不影响其原有的DNA序列，也不影响其他基因的表达。

　　INCLISIRAN偶联的GalNAc结构可协助其精准靶向肝脏。GalNAc是一类广泛使用的小干扰RNA递送系统，其作为一类碳水化学物基团，仅与肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合。因此凭借GalNAc结构，Inclisiran能够实现肝脏的定向摄取，降低其他脏器的潜在暴露风险，实现肝脏PCSK9蛋白的精准干预。

　　ORION-3研究作为一项多中心、开放标签的延长试验，共纳入382例已经完成2期ORION-1研究的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD等危患者，分为①Inclisiran治疗组（Inclisiran-only arm，N=290），来自原ORION-1研究中的inclisiran治疗组，继续接受额外4年的inclisiran治疗；②换药组（switching arm，N=92），来自原ORION-1研究中的安慰剂组，先接受1年依洛尤单抗治疗，然后换药接受Inclisiran治疗。

　　研究主要终点为第210天，Inclisiran治疗组LDL-C较ORION-1基线的变化百分比。次要终点为INCLISIRAN治疗组LDL-C、PCSK9及其他血脂指标较ORION-1基线随时间的变化百分比和变化绝对值。探索性终点为换药组的疗效及安全性。ORION-3研究最终共有233例（80.3%）患者完成长达4年的随访，平均年龄为63.3岁，其中50.0%为≥65岁。ORION-1基线的平均LDL-C为128.9mg/dL（3.33mmol/L）。

　　Inclisiran治疗组（Inclisiran-only arm）结果显示：第210天时，LDL-C较ORION-1基线降幅为47.5%(95%CI：-50.7，-44.3；p＜0.0001)。整个4年研究期间，LDL-C较ORION-1基线平均降幅为44.2%，且该降幅持久稳定；PCSK9平均降幅为−62.2%至−77.8%。换药组（switching arm）结果显示：LDL-C较ORION-1基线平均降幅为45.3%。

　　ORION-3安全性分析显示：整个4年研究期间，Inclisiran总体安全耐受性良好，未发现新的不良反应。主要药物相关不良事件为注射部位反应，均为轻中度且自限性。然而，能够在长期研究中实现如此稳定的临床疗效和良好的安全耐受性，与Inclisiran作为新一类小干扰RNA药物所独有的RNA干扰机制和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统脱不开关系。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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