美国国家综合癌症网络（NCCN；肿瘤诊疗领域最受关注的权威指南之一）发布了2023年首版非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南，该指南首次推荐TKI类新药Adagrasib（阿达格拉西布）用于KRAS G12C突变NSCLC治疗，这是继Sotorasib（索托拉西布）后的又一更新，拓展了KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗选择，也为广大KRAS突变患者带来曙光。

　　本次2023年V1版NCCN NSCLC指南推荐的Adagrasib阿达格拉西布是第二款获批的KRAS G12C抑制剂。它是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib基于I/II期KRYSTAL-1研究数据，在2022年12月13日获FDA批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，以上患者既往至少接受过一种全身性疗法。

　　2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了I/II期KRYSTAL-1研究数据，结果显示，DCR为96%，51例可评估患者中有23例（45%）达到部分缓解（PR）。

　　在KRYSTAL-1研究的I/Ib期部分，16例KRAS G12C突变NSCLC患者接受II期推荐剂量的Adagrasib阿达格拉西布治疗，结果显示，中位PFS为11.1个月，中位DOR为16.4个月。II期KRYSTAL-1队列研究纳入116例既往经治的NSCLC患者，更新数据显示，Adagrasib组ORR为42.9%，DCR为79.5%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月，预估1年OS率为50.8%。此外，在既往接受过治疗的稳定脑转移亚组中（n=33），颅内ORR为33.3%。

　　实际上，KRYSTAL-1研究不仅招募了NSCLC患者，还包括其他实体肿瘤以及不同联合用药尝试，Adagrasib也都显示了不俗的实力。

　　NSCLC亚组分析：在未经治疗的中枢神经系统转移患者中，颅内ORR为32%，颅内疾病控制率（DCR）达到了84%。

　　CRC：I/Ib期与II期队列的汇总结果显示，在可评估的18位患者中，17%（3/18）的患者达到ORR，78%（14/18）达到疾病稳定（SD）。

　　其他肿瘤：在可评估的其他实体瘤的6名患者中，1例子宫内膜癌、1例胰腺癌、1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解，2名阑尾癌患者病情稳定。这意味着DCR达到了100%。

　　Ib队列研究：

　　联合帕博利珠单抗（Keytruda）：一线治疗KRAS G12C突变肺癌患者的DCR高达100%，7名可评估患者（中位随访时间19.3个月）肿瘤消退范围为37%至92%。

　　联合西妥昔单抗（Cetuximab）：联合用药治疗经过化疗或抗VEGF治疗的晚期结直肠癌在2022年12月21日获得了FDA的突破性疗法认定。在28例可评估患者中，联合用药的ORR为46%，DOR为7.6个月，中位无进展生存时间（PFS）为6.9个月。

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