阿达格拉西布(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性。癌症是全球主要的公共卫生问题，其中肺癌的发病率和病死率增长最快，是全世界最常见的癌症死亡原因之一。肺癌全称原发性支气管肺癌，主要包括小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%，其最常见的病因是吸食烟草。
据世界卫生组织国际癌症研究机构的全球最新癌症负担数据显示，2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型。
与化疗和靶向治疗相比，免疫疗法具有疗效好、不良反应小等优点，但缺陷在于对部分患者无效以及存在免疫相关不良反应。为改善这些缺点，Mirati Therapeutics开发了一种针对KRAS G12C的共价抑制剂——阿达格拉西布，为NSCLC的治疗提供了新的治疗方案。
阿达格拉西布的临床前研究显示如下特征：①强效。在KRAS G12C突变的多个细胞模型中，以非常低的浓度（纳摩尔级别）表现出很好的疗效；②半衰期长。是唯一一种半衰期约为24 h的KRAS G12C突变抑制剂；③高选择性。对突变型KRAS G12C的选择性是野生型KRAS和其他蛋白的1000倍以上；④治疗指数宽。临床前研究推测治疗指数是安全界限的10倍以上；⑤广泛的组织分布。只有KRAS突变抑制剂在人体的分布容积超过10 L/kg。
阿达格拉西布的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03785249）招募了120例受试者。
KRYSTAL-1研究是一项于2019年1月至2020年4月期间完成的多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估阿达格拉西布在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药物代谢动力学、药效学和临床活性。研究对象是接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRAS G12C突变晚期或转移性实体瘤患者，分3组接受治疗。第1组（Ⅰa期剂量探索）以每日口服1次阿达格拉西布、剂量递增的连续方案确定最大耐受剂量；第2组（Ⅰb期扩展）研究对象为通过组织学诊断分层的患者，以每日口服1次阿达格拉西布确定Ⅱ期给药方案；第3组（Ⅱ期）评估Ⅰb期确定给药方案的有效性。研究终点包括安全性、药物代谢动力学、临床活性和疗效。截至2020年8月30日，预处理的NSCLC患者（57%为女性）79例，中位年龄为65岁（25~85岁），美国东部肿瘤协作组体力状况分析评分标准（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）0级和1级分别为22%和78%。
0级表示活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异，1级表示能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。最常报告的（>20%）治疗相关不良事件包括恶心（54%）、腹泻（48%）、呕吐（34%）、疲劳（28%）和丙氨酸氨基转移酶升高（23%）。3/4级治疗相关严重不良事件是低钠血症（3%，2/79）。在可评估临床疗效的51例患者中（14例来自Ⅰb期；37例来自Ⅱ期），45%的患者有客观反应（23/51，包括5例有未确认的部分反应且仍在治疗中的患者），疾病控制率为96%（49/51）。在随访时间较长的Ⅰb期可评估临床疗效的14例患者中，客观缓解率为43%（6/14），大多数有反应的患者（4/6）已经接受治疗超过11个月，中位治疗时间为8.2个月（1.4~13.1个月）。阿达格拉西布在接受过治疗的CRC和其他KRAS G12C突变实体瘤患者中均显示出可接受的安全性和有效性。
阿达格拉西布的临床Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04330664）招募了148例受试者。
KRYSTAL-2研究是一项于2020年4月开始，预计于2022年10月完成的多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中评估阿达格拉西布和TNO155（TNO155是选择性口服生物可利用的野生型SHP2变构抑制剂）联合用药的疗效。该试验的总体目标包括评估安全性、耐受性及药物代谢动力学。患者分3组接受治疗：第1组（Ⅰ期）为通过剂量递增TNO155的方案确定TNO155与阿达格拉西布组合的最大耐受剂量；第2组（Ⅰ期）为扩展队列研究，以确保阿达格拉西布与TNO155联合使用的安全性，获取临床活性的早期证据，推荐Ⅱ期方案；第3组（Ⅱ期）研究对象为组织学诊断分层的独立患者，评估阿达格拉西布联合TNO155治疗CRC（54例）和NSCLC（54例）的临床活性。疗效终点包括客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期和总体生存期。
阿达格拉西布的临床Ⅱ期研究（NCT04613596）招募了120例受试者。
KRYSTAL-7研究于2020年11月开始，预计于2022年11月完成，旨在评估阿达格拉西布联合帕博利珠单抗（Keytruda®）在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性、药物代谢动力学、药效学和临床活性。在连续方案中，阿达格拉西布每日口服1次，帕博利珠单抗每3周静脉输注1次。主要研究终点为阿达格拉西布与帕博利珠单抗联合使用的临床活性，次要研究终点为联合方案的安全性、耐受性和疗效持续时间。
阿达格拉西布的临床Ⅲ期研究（NCT04793958）招募了420例受试者。
KRYSTAL-10研究是一项于2021年3月开始，预计于2024年12月完成的开放标签、随机Ⅲ期临床试验，比较阿达格拉西布联合西妥昔单抗与化疗药在KRAS G12C突变CRC患者中的疗效。第1组（试验组）患者接受为期28 d的阿达格拉西布加西妥昔单抗联合用药治疗，第2组（对照组）患者接受FOLFOX6（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸）或FOLFIRI方案（包括氟尿嘧啶、伊立替康和亚叶酸）。主要研究终点为30个月期间总生存期和无进展生存期，次要研究终点为30个月期间不良事件发生情况、客观反应率、疗效持续时间。
阿达格拉西布的临床Ⅲ期研究（NCT04685135）招募了452例受试者。
KRYSTAL-12研究于2021年2月开始，预计于2023年8月完成，旨在评估阿达格拉西布与多西紫杉醇（活性药物对照组）对先前接受过治疗的KRAS G12C突变转移性NSCLC患者的疗效。阿达格拉西布与多西紫杉醇的给药周期均为21 d。主要研究终点为30个月期间总生存期、无进展生存期。次要研究终点为30个月期间不良事件发生情况、客观反应率及疗效持续时间、肺癌症状量表评分及生活质量评估情况。
阿达格拉西布的临床Ⅰ/Ⅰb期研究（NCT04975256）招募了100例受试者。
KRYSTAL-14研究于2021年7月开始，预计于2024年2月完成，旨在评估阿达格拉西布联合BI-1701963（BI-1701963是一种SOS1 pan-KRAS抑制剂）在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。第1组（试验组）通过阿达格拉西布和BI-1701963剂量递增的方式确定联合用药的最大耐受剂量。第2组（试验组）在NSCLC和CRC患者中剂量扩展以确保足够的安全性，以及阿达格拉西布与BI-1701963联合使用的临床活性早期证据。
阿达格拉西布正在探索作为单一疗法以及与其他抗癌药物联合使用的疗效及耐药性，确保这些有潜力的联合疗法能够在患者的整个治疗过程中提供帮助。多项临床研究表明，阿达格拉西布与多种药物（包括PD-1、SHP2、pan-EGFR、CDK 4/6和SOS1抑制剂）相结合，可增加其抗肿瘤活性。综上所述，阿达格拉西布作为靶向KRAS G12C的共价抑制剂，对NSCLC治疗方案起到了补充作用，其不良反应少，耐受性较好，是一种具有潜力的NSCLC治疗药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗？
添加康必行顾问，想问就问
