艾伏尼布是一种针对异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变癌症的强效口服靶向抑制剂，在急性髓系白血病中的疗效和安全性已得到肯定。急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种来源于造血干细胞的血液系统恶性疾病，以髓系来源的异常分化原始细胞克隆性扩增为特征。对于高危的AML患者，如具有复杂核型、继发性或治疗相关的AML、复发性AML或者伴有高危分子学特征，异基因造血细胞移植（allogeneic stem cell transplantation，allo-HSCT）是唯一可能治愈的方法。
但allo-HSCT后复发仍然是治疗失败的主要原因，多达一半的AML患者复发。而且，allo-HSCT后复发的AML患者的2年总存活率（overall survival，OS）不到20%。本文报道的是1例老年高危复发难治性伴IDH1突变的AML患者，挽救性移植后晚期复发，艾伏尼布单药再诱导后缓解。
患者，男性，64岁，因"确诊急性髓系白血病6个多月，继续治疗"于2021年3月1日入院。患者2020年8月因体检发现白细胞减少，就诊于当地医院，2020年8月27日查血常规示：WBC 1.79×109/L，RBC 2.56×1012/L，HGB 96 g/L，PLT 188×109/L；进一步完善骨髓象检查示：增生活跃，原幼细胞占58%，POX 40%阳性；白血病免疫分型示：异常原始细胞占46.22%，符合AML表型；染色体未见异常；22种白血病融合基因检测示阴性；基因突变：CSF3R、DNMT3A、IDH1、FLT3-ITD、NRAS均阳性，于2020年9月7日起行DAC+HAAG方案，具体为DAC 50 mg、d1~3，DAC 25 mg、d4，高三尖杉酯碱1 mg、d3~9，阿克拉霉素10 mg、d3~6，阿糖胞苷0.018 g、每12小时1次、d3~9，G-CSF根据血象调整用量。2020年9月22日复查骨髓象示增生低下，原幼细胞占2%，不排除部分血稀可能，MRD：3%。患者骨髓象达完全缓解（complete remission，CR）。
2020年10月8日外院复查骨髓象示骨髓增生低下，原幼细胞占76%，评估CR1后复发。于2020年10月23日外院予维奈托克+克拉屈滨+阿扎胞苷再诱导治疗，复查骨髓象CR。2020年12月1日、2021年1月13日予维奈托克+克拉屈滨+阿扎胞苷巩固化疗2次，2021年2月26日复查骨髓象示粒系增生偏低，其中原始细胞占29%，提示急性髓系白血病复发。现为求进一步治疗收入我科。患者十余年前因外伤致右耳听力明显下降，有高血病史4年余，最高血压达150/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），长期规律服用非洛地平片控制血压。个人史、家族史无特殊。体格检查：神志清，精神可，轻度贫血貌，全身皮肤黏膜无瘀点瘀斑，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。
2021年3月3日，骨髓形态：骨髓增生重度低下，原幼细胞占28%。骨髓流式MRD：CD34+CD117+CD13±CD33-CD7±CD10-CD19-CD38+HLA-DR-CD45±：19.0%。染色体：核型分析未见明显异常。45种白血病融合基因：未检测到白血病相关的融合基因转录本，WT1基因转录本拷贝数：2821 copies/10000 abl copies，EVI1基因转录本拷贝数：23 copies/10 000 abl copies。基因突变二代测序：BCOR（p.Asp1599fs 20.1%）、CEBPA（p.Asn321Ser 6.1%）、DNMT3A（p.Trp409Ter 6.1%）、DNMT3A（p.Arg882His 17.7%）、FLT3-ITD（AR=0.093）、IDH1（p.Arg132Cys 17.6%）、RUNX1（p.His404fs 9.8%）。
诊断：
1．复发难治性急性髓系白血病。诊断依据：患者老年男性，因体检发现白细胞减少，既往完善骨髓MICMM分型，明确诊断急性髓系白血病，患者CR2后形态学复发，明确诊断为复发难治急性髓系白血病。
2．高血压1级（中危）。诊断依据：患者老年男性，高血压病史4年，最高血压150/80 mmHg，合并1个危险因素，故高血压1级（中危）诊断明确。
患者系老年复发难治性急性髓系白血病，预后较差，入院后完善造血干细胞移植前相关检查，2021年3月4日予中剂量阿糖胞苷联合地西他滨化疗，具体为：阿糖胞苷1 g/m2、每12小时1次、d1~3，地西他滨20 mg/m2，d1~5。2021年3月21日开始改良BU/CY方案预处理，肝素、凯时预防肝静脉闭塞病，小剂量MTX联合CSA、MMF预防移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），2021年3月26日复查骨髓形态示骨髓抑制，未见原幼细胞；
骨髓MRD：5.13%。2021年3月29日回输骨髓造血干细胞（子供父，O+供B+），含MNC：4.41×108/kg。CD34+：3.62×106/kg，CD3+：0.35×108/kg。2021年3月30日继续回输外周造血干细胞（子供父，O+供B+），含MNC：3.0×108/kg。CD34+：1.05×106/kg，CD3+：0.73×108/kg，+11 d粒系造血重建。患者出院后于定期复查骨穿，骨髓形态学均处CR状态，移植后供体细胞嵌合率（STR）均大于95%，NRAS、CSF3R、DNMT3A、IDH1、FLT3-ITD突变均阴性。
2021年11月初患者皮疹伴瘙痒，对症治疗无好转，考虑慢性皮肤移植物抗宿主病，予甲泼尼龙30 mg、每日1次口服抗GVHD治疗。2021年11月14日、2021年12月18日及2022年1月21日共行阿扎胞苷维持治疗3个疗程，具体为阿扎胞苷75 mg/m2×5 d，期间复查骨髓均处完全缓解状态，NRAS、CSF3R、DNMT3A、IDH1、FLT3-ITD突变均阴性。2022年6月6日患者因血象下降复查骨穿，骨髓形态示有核细胞增生低下，原始细胞增高占6%。流式细胞分析示异常髓系原始细胞占有核细胞1.18%。
染色体未见明显异常。多重PCR阴性，基因突变二代测序示IDH1（p.Arg132Cys 2.1%）、DNMT3A（p.Arg882His 2.8%）、FLT3-ITD（AR=0.033）、BCOR（p.Asp1599fs 5.6%）、CEBPA（p.Asn321Ser 2.7%）、BCORL1（p.Ser368fs 2.7%）、EZH2（p.Phe672Leu 3.6%）、CSMD1（p.Ile315Val 3.3%）、RUNX1（p.His404fs 3.2%）。患者本病复发，根据患者基因突变结果，于2022年6月7日起口服IDH1抑制剂艾伏尼布500 mg每日1次靶向治疗，后因患者血象下降，予调整250 mg/500 mg交替口服。期间2次复查骨穿均提示缓解，2022年7月19日患者复查骨穿示骨髓完全缓解，IDH1、RUNX1、BCOR、DNMT3A、EZH2均阴性，FLT3-ITD（AR=0.005）阳性，STR：98.8%，WT1基因转录本相对表达量为0.4%。经上述积极治疗，目前该患者已口服艾伏尼布单药靶向治疗2个月，原发病处于完全缓解状态，继续口服艾伏尼布靶向治疗，定期门诊随诊。
异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是参与多种细胞过程的同源二聚体酶，包括低氧适应、组蛋白去甲基化和DNA修饰等[4]。IDH基因编码代谢酶NADP+，其参与催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。突变型的IDH会将α-KG还原为癌代谢物2-羟基戊二酸（D2HG），导致造血干细胞的分化受阻，从而造成白血病的发生。大约20%的AML患者存在IDH1/2突变，其中IDH1突变的发生率为6%~16%。伴IDH突变的AML多表现为正常染色体核型，确诊时骨髓和外周血中原始细胞的百分偏高，经常伴随NPM1、FlT3-ITD和DNMT3A突变等。既往研究显示得出IDH1突变与较低OS之间存在显著相关性。艾伏尼布（Ivosidenib）是第一种口服选择性的IDH1抑制剂，可抑制突变的IDH1并降低D2HG水平。2018年，美国食品药物管理局（FDA）首次批准ivosidenib用于治疗复发或难治性伴IDH1突变的AML患者。
到目前为止，造血干细胞移植后复发并无标准的治疗方案，复发患者常用的治疗方案包括靶向治疗、化疗、供体淋巴细胞输注（DLI）、二次移植等。移植后晚期复发（>12个月）的危险因素包括更长的CR1至移植的间隔时间、无NPM1突变、较差的细胞遗传学分类以及无GVHD的发生。本例晚期复发的患者，CR1至移植间隔了188 d，初诊时无NPM1突变都是与之相符的危险因素。
用IDH1抑制剂单药治疗移植后复发AML患者的报道很少见。DiNardo报道了2例移植后复发的AML患者，复发后使用艾伏尼布单药治疗，其中1例经过了3个周期的治疗后，骨髓原始细胞仍在70%以上，后停用艾伏尼布。另外1例是继发于MDS的AML，经历了2次移植，第2次移植后2个月复发，复发后使用了艾伏尼布单药治疗再次缓解，并且CR期持续时间超过了12个月。本例患者同样服用了艾伏尼布单药再诱导治疗，治疗1个月之后复查骨穿实现了完全缓解，并且清除了IDH1突变。患者口服艾伏尼布治疗期间出现了血液学的不良反应，主要是中性粒细胞的减少，未发现严重的分化综合征、QT间期明显延长等不良事件，通过调整口服艾伏尼布的剂量最终患者的血象逐渐恢复。相比化疗，其良好的安全性、居家口服的便捷性，明显提高患者的生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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