FGF/FGFR信号通路在肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和血管生成中起重要作用。在这条通路上有23个FGF配体，4个FGFR家庭成员（FGFR1～4）。胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，FGFR2融合/重排的基因改变几乎仅发生在肝内胆管癌中，发生率在10％~16％。培米替尼是一种选择性的强效口服的FGFR 1、2和3亚型的竞争性抑制剂，作用于FGFR胞内激酶作用区，通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性，阻断导致细胞增殖/迁移/血管生成等相关的FGF/FGFR异常信号，进而发挥其治疗作用。临床前研究已证实其对相关FGFR基因改变导致的多种肿瘤具有显著的抑瘤作用。

　　培米替尼是一种成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的抑制剂。FGFR在人体中参与了很多生理过程的调节，比如胚胎发育、细胞的分化、增殖和迁移、血管生成等，包括FGFR1~4四个同家族的分子。在癌症中，FGFR除了是一个重要的肿瘤驱动突变外，还能促进肿瘤血管生成，帮助肿瘤对一些抗癌药产生耐药性。据统计，大约有7.1%存在FGFR基因的异常，包括FGFR基因的扩增、激活突变和基因融合。

　　像尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆管癌等，都是FGFR基因变异较多的癌症。在胆管癌中，FGFR抑制剂培米替尼达到了36%的客观缓解率，并已经获得了FDA的批准。在其他FGFR变异的癌症中，培米替尼是否有效呢？

　　FIGHT-101研究共纳入了128名在治疗后出现进展，没有可用疗法的晚期癌症患者，分成连续给药和间歇给药两个治疗组，两组分别有70人和58人。这些患者中位年龄59岁，78%是女性，所患的癌症包括胆管癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌等，76.6%接受过至少3轮失败的治疗。

　　在试验中，有12名（9.4%）患者在培米替尼治疗后部分缓解，40人（31.3%）病情稳定，49人（38.3%）病情进展，另外还有27人的疗效未经评估。12名部分缓解的患者包括5名胆管癌患者，以及头颈癌、胰腺癌、胆囊癌、子宫癌、尿路上皮癌、纤维性星形细胞瘤和非小细胞肺癌患者各1名。

　　全部128名患者中，有96人具有可用的FGF/FGFR基因数据，其中79人携带FGF/FGFR基因变异，包括20个FGFR基因融合或重排，13个FGFR激活突变，26个FGFR扩增，以及20个FGF扩增。

　　79个携带FGF/FGFR基因变异的患者中有10人部分缓解，客观缓解率12.7%。其中，具有FGFR基因融合或重排的患者客观缓解率最高，达25%。其次是具有FGFR激活突变的患者，客观缓解率23.1%。FGFR扩增和FGF扩增的患者客观缓解率较低，分别为3.8%和5%。研究中主要出现的治疗相关不良反应包括干眼症、睫毛改变、高磷血症、低磷血症、指甲毒性、视力模糊等。其中，3级及以上较为严重的不良反应在间歇给药组的发生率为50%，显著低于连续给药组的75.9%。

　　研究人员表示，这一研究再次证明了培米替尼在胆管癌中的有效性，在其它具有FGF/FGFR变异的癌症中也显示出了一定的活性，或许能成为一个新的泛癌种靶向药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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