帕尼单抗是FDA批准的，用于EGFr表达阳性，而且经过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后病情仍有发展的转移性结直肠癌。而后再次获批联合FOLFOX用于RAS野生型的转移性结直肠癌的一线治疗，或者作为单药用于之前氟嘧啶+奥沙利铂+伊立替康化疗后进展的结直肠癌的治疗。帕尼单抗是首个被FDA批准用于这类患者群的抗表皮生长因子受体(EGFR)全人源化单克隆抗体，此外，也是第一个可以显著延长转移性结直肠癌患者无病情发展期的抗-EGFr抗体。目前，该药已获得香港各大医院引进。

　　帕尼单抗能与正常细胞及肿瘤细胞中的EGFR基因特异连接，竞争性抑制EGFR配体的连接。非临床研究显示帕尼单抗与EGFR连接能阻止配体诱导的受体自身磷酸化以及激活受体相关的激酶，导致抑制细胞生长，诱发细胞凋亡，减少促炎性细胞因子及血管生长因子的产物。体外及体内动物实验均证明帕尼单抗能选择性抑制EGFR表达的人类肿瘤细胞的生长和存活。

　　帕尼单抗药物试验数据：研究共纳入377例符合要求的mCRC患者，1:1随机分配进帕尼单抗(6mg/kg Q2W)+BSC治疗和单独BSC治疗。研究禁止治疗组交叉，RAS突变状态由中心实验室检测确定。

　　总生存分析显示，帕尼单抗（帕尼单抗）联合BSC治疗组患者的中位OS为10.0个月，BSC治疗组仅7.4个月（HR=0.73）。RAS状态在86%的患者中得到确认，其中RAS野生型mCRC患者帕尼单抗联合BSC与单独BSC的中位OS分别为10.0 vs 6.9个月（HR=0.70），前者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也明显优于后者。

　　与之相反的是，KRAS为野生型但RAS为突变型的mCRC患者并未从帕尼单抗中获益（HR=0.99）。在安全性方面，与BSC相比，帕尼单抗+BSC治疗过程中任意级别的不良事件更为多见，3-4级低镁血症、皮疹和痤疮性皮炎的发生率均为6%，而BSC组则分别只有1%、1%和0%。

　　抗表皮生长因子（EGFR）单抗是治疗RAS野生型转移性结直肠癌的有效治疗药物，但获得性耐药突变的出现限制了其有效性的产生。之前的研究中，研究者发现在EGFR阻断治疗期间和停药以后，RAS、BRAF和EGFR突变的变化可以通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测发现。因此该研究的研究者设想血液中的耐药突变监测可以更好地指导抗EGFR抗体在结直肠癌治疗中的应用。

　　研究设计了一项开放的单臂2期临床研究——CHRONOS，探索基于血液检测的RAS/BRAF/EGFR突变变化对无化疗而使用帕尼单抗再挑战的指导意义（ClinicalTrials.gov:NCT03227926;EudraCT 2016-002597-12）。主要研究终点为经ctDNA检测指导后的客观缓解率（ORR），次要研究终点为无进展生存（PFS），总生存（OS），安全性和耐受性。在CHRONOS研究中，组织检测RAS野生型的患者经过抗EGFR治疗后进行ctDNA再次筛查。52例患者中，16例（31%）患者发现至少一个抗EGFR治疗的获得性耐药突变，从而排除了抗EGFR治疗。研究达到了主要研究终点，在27例入组患者中，8例（30%）患者获得PR，17例（63%）患者获得SD，其中包括2例不确定的缓解患者。本研究的临床结果对比了标准三线治疗和在液体活检明确抗EGFR治疗有效性和安全性后再行帕尼单抗再挑战的差异。

　　研究证实及时经过液体活检筛选出耐药突变的人群后，可以有效提高剩余人群的帕尼单抗再挑战的有效率。后续更大型的随机对照研究即将探索出更合理的帕尼单抗再挑战模式，从而改善目前的三线标准治疗方式。

　　帕尼单抗不良反应：单药最常见不良反应(≥20%)：皮肤毒性，甲沟炎，疲乏，腹痛，腹泻。联合FOLFOX化疗常见的不良反应(≥20%)：腹泻，口腔炎，黏膜炎，虚弱，甲沟炎，厌食，低镁血症，低钾血症，皮疹，痤疮性皮炎，皮肤瘙痒，皮肤干燥。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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