临床前和临床数据表明，使用MEK抑制剂（如贝美替尼）进行下游抑制可能对NRAS突变的癌症有效。参加NCI-MATCH试验主方案的患者通过靶向二代测序进行肿瘤活检和分子分析。NRAS突变的肿瘤患者（黑色素瘤除外）被纳入每天两次贝美替尼 45 mg的单臂研究的子方案Z1A中。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。一项事后分析检查了NRAS突变类型与预后的关系。
总计治疗了47名具有NRAS密码子12、13或61突变的难治性实体瘤的患者。观察到的毒性为中度，30%的患者因贝美替尼相关毒性而停止治疗。ORR为2.1%（1/47名患者）。一名携带NRAS密码子61突变的恶性成釉细胞瘤患者获得了持久的部分缓解（PR）。一名NRAS密码子61突变的结直肠癌患者的PR未经证实，另外两名NRAS密码子61突变的结直肠癌患者病情稳定至少12个月。在一项探索性分析中，携带NRAS密码子61突变的结直肠癌患者（n=8）的OS（P=0.03）和PFS（P=0.007）比密码子12或13突变（n=16）的显著更长。
结论：单药贝美替尼在NRAS突变的癌症中没有显示出有普遍的疗效。在NRAS密码子61突变的结直肠癌患者中观察到的OS和PFS增加值得进一步研究。
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Grisham等报告的对MILO研究的析因分析显示，KRAS突变可预测MEK抑制剂Binimetinib获益，KRAS突变患者有近7个月无进展生存获益。（2020 SGO年会摘要号41）
接受MEK抑制剂治疗的患者中，KRAS突变患者无进展生存显著长于野生型患者（17.7个月vs.10.8个月，P=0.006）；化疗组中，KRAS突变患者中位PFS为14.6个月，野生型患者为11.5个月，不过差异不显著（P=0.502）。更新的研究主要终点的分析显示，所有患者人群中，Binimetinib未显示有PFS获益，Binimetinib组和医生选择化疗组中位PFS分别为10.4个月和11.5个月（HR=1.15，95%CI 0.76~1.74）。
两组患者均有24%的患者有客观缓解，MEK抑制剂组和化疗组分别有3%和1%的患者完全缓解，60%和54%的患者疾病稳定。
有评论者表示，该研究中化疗组的获益超乎预期。联想到ESMO年会上公布的Trametinib可带来优于标准化疗的PFS获益，有PFS改善是否就意味着有望成为新的标准治疗，在治疗选择较少的少见类型肿瘤领域可能是这样的，因为这对患者来讲意义重大。
有KRAS突变的患者的确获益更显著，可以告知患者若他们有KRAS或NRAS突变或BRAF突变，他们更有可能从Binimetinib贝美替尼治疗中获益。目前所有复发低级别浆液性卵巢癌患者都可考虑Binimetinib治疗，没有KRAS突变不等于不能接受MEK抑制剂治疗。KRAS突变可能可用于风险受益决策，有KRAS突变提示获益权重较毒性反应要更重一些。
MILO研究中，几乎所有患者均发生不良反应，试验组腹泻、皮疹、外周水肿、肌酸升高等发生率高于化疗组，3~4级不良反应发生率也较高（76%vs.44%），因不良反应导致的停药率也较高（20%vs.11%）。
MILO研究于2013年开展，从17个国家入组341例患者，2:1比例随机分组分别接受Binimetinib（340 mg bid）或医生选择的化疗，所有患者此前接受过手术，1/3接受过激素治疗。Binimetinib组和化疗组中位年龄分别为54岁和50岁，KRAS突变率分别为32%和34%，KRAS突变状态与Binimetinib疗效相关，但与化疗疗效无关。Binimetinib目前获批联合Encorafenib用于治疗BRAF V600E或V600K突变不可切除或转移性黑色素瘤，还在其他多种类型肿瘤中开展临床试验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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