药物性质和药代动力学；塞尔帕替尼是多靶点抑制剂，除了抑制RET融合（CCDC6-RET和KIF5B-RET等）和RET突变（RET V804M和RET M918T等）之外，还可以抑制VEGFR1、VEGFR3和FGFR1-3，对于RET的IC50，比FGFR1-3低约60倍，比VEGFR1和VEGFR3低约8倍。塞尔帕替尼的平均生物利用度为73%，食物对血药浓度没有影响，服药2小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为32小时，7天后达到稳态，蓄积倍数为3.4倍，Cmax平均值为2980ng/mL。血浆蛋白结合率70%，表观分布容积为191升，表观清除率6升每小时。

　　年龄，性别和轻-中度肾功能损害对塞尔帕替尼的代谢没有临床意义上的影响。随着体重增加，表观分布容积和表观清除率随之升高。对于轻度肝损害患者，AUC增加7%；对于中度肝损害患者，AUC增加32%；对于重度肝损害患者，AUC增加77%。

　　塞尔帕替尼主要通过肝CYP3A4酶代谢，它是MATE1、P-gp和BCRP抑制剂，是P-gp和BCRP的底物。可能是塞尔帕替尼抑制MATE1，降低肾小管肌酐分泌，导致患者血清肌酐升高。

　　如果与中效和强效CYP3A4抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）时，塞尔帕替尼的Cmax增加30%，AUC增加133%。联用中效CYP3A4抑制剂地尔硫卓、氟康唑或维拉帕米时，塞尔帕替尼的Cmax增加46-76%，AUC增加60-99%。

　　如果与CYP3A4诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平（一种强效CYP3A4诱导剂）时，塞尔帕替尼的Cmax减少70%，AUC减少87%。联用中效CYP3A4诱导剂波生坦或埃法维伦兹时，塞尔帕替尼的Cmax减少34-57%，AUC减少40-70%。联用弱效CYP3A4诱导剂莫达非尼时，塞尔帕替尼的Cmax减少26%，AUC减少33%。

　　如果与CYP2C8底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用瑞格列奈时，塞尔帕替尼的Cmax增加91%，AUC增加188%。

　　如果与CYP3A4底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用咪达唑仑时，塞尔帕替尼的Cmax增加39%，AUC增加54%。

　　如果与P-gp抑制剂或MATE1底物（如二甲双胍）合用，对塞尔帕替尼的血药浓度没有影响。

　　空腹口服塞尔帕替尼时，如果使用质子泵抑制剂，如奥美拉唑，塞尔帕替尼的Cmax减少88%，AUC减少69%。随餐口服塞尔帕替尼时，如果是高脂食物，使用奥美拉唑导致塞尔帕替尼的Cmax减少49%，AUC增加2%；如果是低脂食物，使用奥美拉唑导致塞尔帕替尼的Cmax减少22%，AUC没有变化。

　　在服用组胺H2受体阻断剂前2小时或10小时后空腹服用塞尔帕替尼，没有对塞尔帕替尼的代谢产生临床意义上的影响。

　　塞尔帕替尼临床疗效：LIBRETTO-001研究是一个多中心、开放标签和多队列临床试验。

　　经治RET融合阳性NSCLC；

　　105例之前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者可供评估疗效，中位年龄61岁，，41%男性，52%白人，38%亚洲人，98%PS评分为0-1，98%有转移病灶，全身治疗次数中位值3，55%之前接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%患者RET融合NGS阳性（81.9%组织样本，7.6%为液体样本），8.6%患者RET融合FISH阳性，1.9%患者RET融合PCR阳性。

　　其中有58例患者之前接受过抗PD-1/PD-L1治疗，塞尔帕替尼的总有效率66%，中位缓解持续时间12.5月。

　　11例脑转移患者，入组2个月内没有接受过放疗，其中10例脑内病灶缓解，中位缓解时间都不小于6个月。

　　初治RET融合阳性NSCLC；

　　39例之前未接受过全身治疗的RET融合阳性NSCLC患者可供评估疗效，中位年龄61岁，，56%女性，72%白人，18%亚洲人，100%PS评分为0-1，100%有转移病灶。92%患者RET融合NGS阳性（69%组织样本，23%为液体样本），8%患者RET融合FISH阳性。

　　RET突变甲状腺髓样癌；

　　55例之前接受过卡博替尼或凡德他尼的晚期RET突变甲状腺髓样癌患者可供评估疗效，中位年龄57岁，66%男性，89%白人，95%PS评分为0-1，98%有转移病灶，全身治疗次数中位值2。82%患者RET突变NGS阳性（78%组织样本，4%为液体样本），2%患者RET突变检测方法未知，16%患者RET突变PCR阳性。

　　RET融合阳性甲状腺癌；

　　27例之前需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者可供评估疗效，中位年龄54岁，52%男性，74%白人，7.4%亚洲人，89%PS评分为0-1，100%有转移病灶，全身治疗次数中位值2。其中乳头状甲状腺癌78%，低分化甲状腺癌11%，未分化甲状腺癌7%和Hurthle细胞甲状腺癌4%。100%患者RET融合NGS阳性（93%组织样本，7%为液体样本）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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