希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau，VHL)是由VHL抑癌基因突变所导致的常染色体显性遗传病。患者表现为多器官肿瘤综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。其中，多达60％的VHL病患者会出现肾细胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)，这是VHL病患者死亡的主要原因之一。

　　VHL是一种由VHL患者的生殖系基因突变所致的常染色体显性遗传病，发病率约为1/27300～39000。该病与诸多良、恶性肿瘤的发生相关，例如：肾透明细胞癌、胰腺神经内分泌瘤以及中枢神经系统和视网膜中的肿瘤。在VHL患者的一生中，约有70％的概率会罹患肾细胞癌。尽管，临床判断会影响手术所带来的风险－获益的评估，然而，对于直径超过3cm或者生长迅速的肾癌，则建议进行手术干预以降低疾病转移的风险，而肿瘤直径在3cm以下的肾部肿瘤，则不建议手术切除，因为此类患者发生转移的风险低。在因VHL所致肾癌患者的一生中，需要经历数次手术以切除肾部肿瘤和其他VHL相关的肿瘤，而现有的手术技术条件已可允许患者在手术时保留肾单位。

　　系统治疗可以使与VHL相关的肾细胞癌患者获益，因其不仅可以将肿瘤的直径控制在3cm以内以避免手术，并且降低了转移风险。

　　VHL蛋白作为E3的泛素链接酶，以氧依赖的方式导致缺氧诱导因子（HIF）α亚基泛素化，使得HIF的蛋白水解。VHL的致病性变异导致VHL蛋白的活性降低，使得HIF的亚基稳定且使得HIF介导的转录途径的组成型激活，特别是HIF介导的转录增加了血管内皮生长因子（VEGF）、细胞周期蛋白D1、葡萄糖转运体1和促红细胞生成素基因的表达，而这些变化，使得血管生成、葡萄糖利用以及红细胞生成增加，从而抵消了缺氧所带来的影响。HIF转录因子的组成型激活与VHL相关肾细胞癌的血管生成有关。因此，依据该理论，对于VHL亦可以使用VEGF的靶向治疗进行治疗。临床前数据表明，HIF-2α亚单位拮抗剂，可以在HIF通路的最近端阻断其活性，从而移植肾透明细胞癌的生长。在VHL相关的肾细胞癌中，HIF-2α呈现过度表达，并且在异种模型中显示对于HIF-2α抑制剂的治疗呈现敏感性。在晚期肾透明细胞癌的Ⅰ期研究数据显示HIF-2α抑制剂在散发的肾透明细胞癌中具备潜在疗效。

　　贝组替凡（MK-6482，以前称为PT2977）是第二代小分子HIF-2α抑制剂，相比第一代的MK-3795（以前称为PT2385）具备更好的药理学特性，而且在晚期肾透明细胞癌的Ⅰ期临床研究中显示了良好的疗效和安全性。基于VHL失活和HIF-2α活化是VHL相关肿瘤的致病机制，因此，本研究将目光聚焦贝组替凡，以评估其在VHL相关肾细胞癌治疗中的疗效和和安全性。

　　这是一个Ⅱ期、开放标签的单臂临床研究，对于入组的VHL相关肾细胞癌患者，予以每日120mg的贝组替凡治疗。研究的主要终点是独立的影像学审查委员会根据实体瘤治疗疗效评估标准（1.1版）所得出的客观缓解率【ORR（完全或部分）】，同时，还对非肾细胞癌患者使用贝组替凡治疗的治疗反应和安全性予以了评估。

　　在进行了中位时间为21.8个月（范围20.2～30.1个月）的随访之后，肾细胞癌患者的ORR为49%（95%CI,36～62）。胰腺病变【47/61例，77%】和中枢神经系统血管母细胞瘤【15/50例，30%】的患者也观察到治疗反应。视网膜母细胞瘤的12例患者中，仅有16只眼睛的情况在治疗基线时得以评估，而在治疗后显示所有患者（100％）的情况都得到了改善。

　　最常见的不良事件是贫血（90%）、乏力（66%），7例患者中断了治疗，其中4例是出于自身意愿，1例患者是由于治疗相关不良事件（1级头晕），1例患者是由于研究者评估出现进展，1例患者是由于死亡（因芬太尼的急性毒性作用）。

　　贝组替凡是一种靶向HIF-2α的新型药物。在本研究中，49%的VHL相关肾细胞癌患者在进行贝组替凡治疗之后获得了切实的治疗反应，绝大多数患者的肾细胞癌病灶直径出现下降。这些研究结果表明贝组替凡在VHL相关肾细胞癌的治疗中具备抗肿瘤活性，而2例患者（3%）在治疗过程中出现疾病进展，但是，贝组替凡耐药的具体机制尚不明确。在之前使用PT2399进行探索的临床前研究和PT2385（现在称为MK-3475）的Ⅰ期临床研究中，观察到长期使用HIF-2α抑制剂可以出现获得性耐药，可能是由于HIF-2αG323E门控基因突变，阻止了HIF-2的解离所致。

　　值得注意的是在本研究中，分别有30%和91%的中枢神经系统血管母细胞瘤患者和胰腺神经内分泌肿瘤患者在使用贝组替凡治疗后出现治疗反应，表明贝组替凡在此类VHL相关肿瘤中亦具备抗肿瘤活性，而且，在本研究中还观察到仅有3例VHL相关肿瘤的患者，在使用贝组替凡治疗之后，尚需进行进一步针对肿瘤的干预治疗，表明贝组替凡可以在一定程度上控制VHL相关肿瘤的生长，使得患者避免进行手术治疗。在安全性方面，贝组替凡亦可圈可点，大部分的毒副反应为低级别，这为患者的治疗安全提供了保障。

　　虽然，当前贝组替凡在VHL相关肿瘤患者中的适应证尚待进一步确定，但是，现有的研究数据表明，贝组替凡可以作为VHL相关肿瘤患者的一种替代治疗或者手术治疗的补充治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：贝组替凡(BELZUTIFAN/WELIREG)治疗肾细胞癌患者的疗效和安全性怎么样？

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