关于HER2阳性乳腺癌；人表皮生长因子受体2（HER2）是一种存在于某些癌细胞表面的蛋白质，可促进癌细胞生长，并与侵袭性疾病和预后不良有关。乳腺癌是中国女性中最常见的癌症，2015年新诊断出272,400例患者，死亡70,700人。中国所有类型的晚期乳腺癌中约25％-30％是HER2阳性。尽管靶向HER2的单克隆抗体可大大改善这一患者群体的治疗效果，但仍有许多患者在接受治疗后发生了进展。对于转移性HER2阳性乳腺癌的有效治疗仍然存在巨大的未满足需求。

　　关于玛格妥昔单抗；玛格妥昔单抗（margetuximab-cmkb）是靶向HER2的Fc段工程优化的单克隆抗体。HER2通常表达在乳腺癌、胃食管结合部癌和其他实体瘤中的肿瘤细胞。与曲妥珠单抗相似，margetuximab-cmkb抑制肿瘤细胞增殖，减少HER2细胞外域的脱落，并增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。通过MacroGenics的Fc优化技术，已经设计了margetuximab-cmkb来增强免疫系统的参与。在体外，margetuximab-cmkb的修饰Fc区增加与激活性Fc受体FCGR3A（CD16A）的结合，并减少与抑制性Fc受体FCGR2B（CD32B）的结合。体外研究证实这些变化可导致更强的ADCC作用和NK细胞活化。相关体外数据的临床意义尚不清楚。

　　该批准是基于随机III期临床研究SOPHIA的数据。SOPHIA研究（NCT02492711）是一项随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估margetuximab-cmkb联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。所有入组患者均曾接受过曲妥珠单抗治疗，除一名患者外，所有患者先前也接受过帕妥珠单抗治疗，91％的患者曾接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。

　　该研究入组了536名患者，按1：1的比例随机接受每3周1次静脉输注15mg/kg剂量玛格妥昔单抗（n=266）或每3周1次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物（卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨、长春瑞滨）之一治疗，用药剂量按标准剂量。主要研究终点是中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）。关键次要终点包括由研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间和安全性。

　　研究结果显示，与曲妥珠单抗联合化疗相比，玛格妥昔单抗联合化疗显著降低24％的疾病进展或死亡风险，具有统计学意义（HR=0.76；95％CI，0.59-0.98；P=0.033；中位PFS分别为5.8个月和4.9个月）。玛格妥昔单抗联合化疗的ORR为22％，曲妥珠单抗联合化疗的ORR为16％。最终的OS分析预计将于2021年下半年完成。

　　安全性方面，接受margetuximab-cmkb联合化疗的患者中，发生率超过20％的不良反应为疲劳/乏力（57％）、恶心（33％）、腹泻（25％）和呕吐（21％）。Margetuximab-cmkb美国处方信息用黑框警告提示了左心功能不全和胎儿毒性风险。此外，Margetuximab-cmkb还可引起输注相关反应（IRR）。在接受玛格妥昔单抗治疗的患者中，有13％发生了IRR，大多数报告为2级以下。1.5％的患者发生3级IRR。

　　一项2/3期临床研究正在评估玛格妥昔单抗联合免疫检查点抑制剂用于治疗HER2阳性胃食管癌患者（NCT04082364）的疗效。此外，Margetuximab-cmkb联合tebotelimab（PD-1×LAG-3双特异性DART分子）治疗各种HER2阳性肿瘤（NCT03219268）的研究也正在开展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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