本文综合分析了三个INCLISIRAN的III期RCT研究，在优化他汀伴或不伴依折麦布的基础上，治疗组LDL-C的降幅超过50%，绝对变化值超过50mg/dl。两组严重不良事件相当，仅在注射部位上的轻微反应有所增加。可以想见，Inclisiran将成为未来很有前途的新型降脂药物，并将开启RNA药物的心血管领域使用的先河。Inclisiran是一种siRNA药物，将靶向PCSK9的双链siRNA与靶向肝细胞的GalNAc（去唾液酸糖蛋白受体）的进行偶联，不仅使siRNA分子的稳定性得到了提高，同时可实现对肝脏的特异性递送。Inclisiran作用机理与此前上市的PCSK9抗体不同（Amgen的Repatha和Sanofi/Regeneron的Praluent），PCSK9抗体通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，提高肝脏清除LDL-C的能力，而Inclisiran从源头上关闭PCSK9的生成。

　　LDL-C升高对动脉粥样硬化性心血管疾病发生、发展和预后至关重要。他汀类药物结合生活方式的改变是降胆固醇治疗的基石，然而在确诊的ASCVD患者中，多达80%未能达到指南推荐的目标LDL-C水平。PCSK9抑制剂可以降低LDL-C水平50%以上，显著降低心血管事件的发生率，但需要每2至4周皮下注射一次。INCLISIRAN是一种双链小干扰RNA，能抑制肝脏中PCSK9的翻译，降低循环中PCSK9和LDL-C的浓度。三个III期RCT研究（ORION-9、ORION-10、ORION-11）表明，在他汀治疗基础上，Inlisiran每年皮下两次给药较安慰剂可以降低LDL-C50%且耐受性良好。

　　方法：这三个研究均为1:1安慰剂对照，相同的给药剂量（300mg）、给药间隔和访视安排，相似的治疗终点，所有患者在随机前均接受最大耐受剂量他汀，且稳定治疗30天以上。第1天、第90天皮下注射，此后每6个月皮下注射一次。终点是基线到第510天，安慰剂校正的LDL-C变化百分比，以及第90天到第540天，时间校正的LDL-C变化百分比。还评估了其他致动脉粥样硬化的脂蛋白水平变化和药物安全性。

　　结果：该项综合分析包括了ORION-9（n=482）、ORION-10（n=1561）、ORION-11（n=1617）共3660名受试者，其中治疗组1833名，对照组1827名，两组基线特征没有差别。93.5%的受试者完成随访研究，治疗组和对照组基线LDL-C水平分别为111.9mg/dl和110.8mg/dl。

　　安慰剂校正的LDL-C在第510天的变化为-50.7%（95%CI：-52.9%～-48.4%；p<0.0001），经时间校正后LDL-C变化为-50.5%（95%CI：-52.1%～-48.9%；p<0.0001）。治疗组在第510天LDL-C的绝对变化值为-55.1mg/dl（95%CI：-57.4~-52.8mg/dl；p<0.0001），经时间校正后绝对变化值为-52.7mg/dl（95%CI：-54.4~-50.9mg/dl；p<0.0001）。

　　次要终点中，治疗组经安慰剂校正的PCSK9水平在第510天的变化百分比为-80.9%（95%CI：-83.8%～-78.0%；p<0.001）。Inlisiran还降低了TC、non–HDL-C、Apo-B水平（p<0.001）。

　　按体重指数和基础降脂治疗的亚组分析中，不论BMI和他汀剂量、伴或不伴依折麦布，与安慰剂相比，Inlisiran均极大降低了LDL-C水平。

　　在第510天，与安慰剂相比，接受INCLISIRAN达预期降脂目标的受试者更多（LDL-C<100，<70和<50mg/dl分别为80.2%、67.9%和51.8%）。为V2-8任意时期研究组和对照组的达标情况。在第510天，LDL-C较基线下降50%的受试者比例，Inlisiran组（61.5%）显著高于安慰剂组（2.2%）。

　　安全性终点：45名（2.5%）治疗组和35名（1.9%）对照组报告了需要紧急治疗的不良反应（TEAE）。治疗组注射部位的TEAE比安慰剂更频繁（5.0%vs.0.7%），但都是轻微的，没有严重或持续。肝肾功能、肌酸激酶和血小板计数在两组之间没有差异。

　　374名（20.4%）治疗组和419名（23.0%）对照组报告了严重TEAE。两组死亡人数相同（n=27），新发、恶化或复发癌症均小于3%。

　　结论：在最大耐受剂量他汀类治疗的基础上，每年给予两次Inlisiran，是一种有效、安全和耐受性良好的治疗方法，可以降低杂合性家族性高胆固醇血症、ASCVD或ASCVD高危风险患者的LDL-C。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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