诺华公布了两项关键III期临床研究ORION-10(研究高脂血症)和ORION-11(研究ASCVD)的汇总数据。两项III期临床共纳入2300多名患者,根据随访超过17个月的数据显示,患者的LDL-C水平较基线降低了52%。同时,在他汀不耐受患者的亚组分析中,Inclsiran在随访的18个月期间可有效降低他汀不耐受患者LDL-C水平,且安全性良好。
患者LDL-C水平较基线下降52%,INCLISIRAN大幅降低了用药频次,初始用药每3个月一次,此后每6个月一次(PSCK9抗体需要每2周或每月注射一次),并且仅需皮下注射方式给药,可以大幅提高患者的依从性。在III期实验中,Inclisiran也显示出良好的耐受性,最常见的不良事件是注射部位反应,关节痛,尿路感染,腹泻,支气管炎,四肢疼痛和呼吸困难。其中,注射部位反应是最常见的。但是不良反应通常是轻度的,没有一个是严重的或持续的。
目前,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与心血管疾病(CVD)之间的关系已被证实,降低LDL-C水平减少心血管事件是治疗的重点。除改善生活方式外,他汀类药物是降低LDL-C的传统治疗方法。然而,研究表明,尽管接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗,但仍有相当一部分患者未达到LDL-C的治疗目标。再者,许多服用他汀类药物的患者因耐受性较差在1年内停止使用。
此外,ACC/AHA指南强调了达到LDL-C治疗目标的重要性。然而,高危人群有残余动脉粥样硬化性心血管疾病风险,而且进行他汀类药物治疗后,部分患者的残余风险仍然存在,因此亟待寻找新型的可辅助降脂治疗的药物。为此,研究者将焦点转向了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂的开发,研制出了PCSK9抑制剂单克隆抗体evolocumab和alirocumab等。
目前,已证实这些药物可显著降低LDL-C水平及心血管疾病(CVD)风险,但需每两周或每月皮下注射一次,用药依从性堪忧。Inclisiran是一种小干扰RNA(siRNA),可迅速被肝脏吸收,减少PCSK9表达,从而抑制LDL受体的溶酶体降解,增加其到达细胞膜的数量,降低循环中的LDL-C水平。INCLISIRAN每6个月皮下注射一次即可显示出持久的疗效,或有助于提高用药依从性。
Fitzgerald等的一项Ⅰ期临床试验(单剂量和多剂量)在LDL-C升高的健康受试者中评估了inclisiran的安全性、耐受性、药代及药效学特性。
在研究中,研究人员将LDL-C水平>100mg/dl的受试者按3:1的比例随机分组,分别接受皮下注射inclisiran或安慰剂,inclisiran组受试者单次给予递增剂量(剂量为25 mg、100 mg、300 mg、500 mg或800 mg)或多次给药(125 mg,每周四次;250mg,每隔一周一次;300或500 mg每月两次)。
研究的主要结局为各组患者不良事件和严重不良事件的发生率;次要结局包括血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、血浆浓度,及空腹血浆PCSK9和血清LDL-C较基线时的变化。
咳嗽、肌肉/骨骼疼痛和鼻咽炎是最常见的不良事件。研究中发生的所有不良事件均为轻-中度,且并未因此中断治疗。与安慰剂组(0例)相比,inclisiran组(2例,11.1%)的不良事件发生率升高。
在单剂量阶段,与安慰剂相比,300 mg inclisiran与第84天时的PCSK9水平较基线显著降低相关(p<0.001)。300-800mg剂量组受试者的PCSK9减少范围在69.9%-74.5%;300 mg inclisiran组受试者的减少程度最大(74.5%)。
在第180天时,接受25 mg和100 mg inclisiran患者的PCSK9水平恢复到基线值;而inclisiran≥300 mg剂量组受试者的PCSK9水平仍然降低。
与安慰剂相比,在第84天时,inclisiran 100 mg组患者的LDL-C水平较基线水平显著降低(36.7%-50.6%,p<0.05)。LDL-C水平的最大降幅为50.6%,发生在500 mg组;800 mg组的降幅则为43.4%。
与PCSK9水平的观察结果类似,在180天时,inclisiran 25 mg和100 mg组患者的LDL-C水平恢复到基线值;≥300 mg组患者的LDL-C水平依然降低。
单剂量研究结果确定了一系列inclisiran的最佳固定剂量,并证明INCLISIRAN暴露量以剂量依赖性方式增加。
多剂量阶段安全性分析显示,inclisiran总体耐受性良好,所有组受试者的不良事件均一致。头痛(18%)、背痛(5%)、腹泻(5%)和鼻咽炎(12%)为最常见的不良反应,严重程度为轻-中度。
与其他剂量及未进行他汀类药物治疗的受试者相比,300 mg/月组受试者的TEAE发生率最低。总体而言,各治疗组的不良事件发生率无显著的系统性差异。
在多剂量阶段中,与安慰剂相比,所有inclisiran组受试者在首次给药后第84天的PCSK9水平均显著降低(p<0.001),且降低幅度相似(71.8%-83.8%);且在第196天时,PCSK9水平仍较基线降低。
在第84天时,与安慰剂对比,所有接受首剂inclisiran患者的LDL-C均较基线显著降低(45.1-59.7%,p<0.05),除外125 mg/周组。每月给药300 mg组患者的LDL-C降幅最大(59.7%)。此外,与安慰剂组相比,在第196天时,所有inclisiran组患者的LDL-C水平仍降低。
PCSK9是一种由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶,主要由肝脏产生。PCSK9可与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合,使LDL-R降解,血浆LDL-C水平升高。PCSK9抑制剂可干扰其与LDL-R的结合,使肝脏表达更多的LDL-R,降低血浆LDL-C水平。
与目前获批的PCSK9抑制剂单克隆抗体的细胞外抑制不同,inclisiran可抑制肝细胞内PCSK9的合成。Inclisiran是一种双链siRNA,可利用RNA干扰内在过程并阻断PCSK9的肝细胞生成。Inclisiran可与PCSK9的mRNA前体特异性结合,阻止其翻译和PCSK9的产生。PCSK9蛋白的减少促进LDLR的循环,增加血浆LDL-C的摄取和降解,从而降低血浆LDL-C水平。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:关于降脂新药INCLISIRAN(LEQVIO)简要的使用说明书
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