VISION是一项II期、开放标签、多队列研究。将500mg(450mg活性部分)特泊替尼用于METex14跳跃突变NSCLC，根据年龄、既往治疗(化疗和免疫检查点抑制剂)和脑转移来评估预定义亚组的疗效和安全性。使用回顾性分析以神经肿瘤脑转移(RANO-BM)标准评估颅内活动。

　　研究终点及评估方法

　　主要终点为客观有效率（ORR），由IRC（独立评审委员会）根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1确定。次要终点为研究者评估的ORR、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。肿瘤评估在治疗的前9个月内每6周(以及之后每12周)行胸部，腹部和盆腔的CT或MRI检查，评估疗效。回顾性分析使用神经系统肿瘤脑转移反应评估(RANO-BM)标准用于评估脑转移患者的颅内病灶变化(经IRC确定)。

　　结果

　　1.有效人群分析

　　截至2020年7月1日，A队列入组152例患者作为有效人群进行分析。在这个人群中，平均治疗时间7.0个月，中位随访时间为16.4个月，28例(18.4%)患者在分析时仍在治疗。中位年龄为73.1岁(41-94)，52.0%为男性，52.0%有吸烟史。基线亚组人口统计数据如表1所示。在A和C队列中纳入了255名患者，组成了安全性分析人群。

　　A组疗效：在有效人群分析中，152例患者中有68例通过IRC评价为客观缓解，ORR为44.7%（95%CI:36.7-53.0)。根据基线特征分组的患者对治疗反应迅速，68例患者中有57例(83.8%)在第一次(6周)或第二次(12周)肿瘤已可评估。mDOR为11.1个月(95%CI:8.4-18.5)，mPFS为8.9个月(95%CI:8.2-11.2;)。研究者评估结果为ORR 53.3%（95%CI：45.0-61.4）,mDOR为12.5个月(95%CI:9.7-18.3)。经液体或组织活检登记的患者ORR和PFS相似。在分析时，共有146例患者的随访时间≥9个月，76例(50.0%)患者死亡，mOS为17.6个月(95%CI:15.0-21.0)。

　　2.根据年龄的分析结果

　　由于METex14跳跃突变常发生在年龄较大的NSCLC患者中，因此按年龄进行分析。小于75岁的患者IRC评定的ORR为48.8%(95%CI:37.7-60.0)，≥75岁的患者为39.7%(95%CI:28-52-3）。≥80岁的患者(n=37)的ORR为35.1%(95%CI:20.2-52.5)，疾病控制率(DCR)为67.6%。mDOR为10.1个月(95%CI:5.6-18.5)，mPFS为8.6个月(95%CI:5.4-15.3)。

　　3.根据既往治疗类型来评估

　　不管治疗线数如何，IRC评估的ORR结果类似。未经治疗患者为44.9%(95%可信区CI:32.9-57.4)，既往治疗患者为44.6%(95%CI:32.9-57.4)。在未经治疗患者中，mDOR为10.8个月[95%CI:6.9-不可评估(ne)]，mPFS为8.5个月(95%CI:6.8-11.3)。在以前治疗过的患者中，mDOR为11.1个月(95%CI:9.5-mPFS为10.9个月(95%CI:8.2-12.7)。

　　肿瘤转移既往普遍的治疗方法为以铂类为基础的化疗(n=74)和免疫治疗(n=29;最常见的是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗)。10例患者接受了化疗免疫联合治疗，ORR是一致的(联合或单药治疗)。在接受以铂为基础化疗的转移性患者中，mDOR为12.4个月(95%CI:9.5-18.5)，mPFS为11.0个月(95%CI:8.2-13.7)。在之前接受过免疫治疗的患者中(n=29;mDOR为9.5个月(95%CI:6.9-ne)，mPFS为10.9个月(95%CI:3.0-12.7)。特泊替尼治疗的患者PFS与之前的免疫治疗之间无明显关联。免疫治疗的PFS为4.5个月。

　　在83名既往接受治疗的患者中，有75名患者获得了临床获益数据(由医生评估)。75例病人中21例(28%)对最近的抗癌治疗有应答，中位疾病进展时间为4.0个月(范围0-36)。在停用特泊替尼的124例有效患者中（77例因PD，26例因AEs,12例因死亡，9例因其他原因），47例接受了后续治疗。其中大多数患者年龄<75岁(n=36）。在分析时，31例患者接受了一线后续治疗，14例患者接受了两线后续治疗，各有1例患者分别接受了三线和五线后续治疗。在有应答数据的患者中(n=22)，在所有后续治疗中，22.7%的患者观察到疗效。最常见的后续治疗类型是细胞毒性药物治疗和免疫治疗，克唑替尼12例，卡马替尼3例，卡博替尼2例。在随后接受克唑替尼治疗的12例患者中，大多数(n=9)在特泊替尼治疗后立即接受克唑替尼治疗，3例患者在特泊替尼和克唑替尼之间接受其他治疗(2例患者接受免疫/化疗方案，1例患者接受单药免疫治疗)。克唑替尼治疗时间少于1到3个月的患者都未获得结果。卡马替尼或卡博替尼治疗的患者也未获得结果。

　　特泊替尼的颅内活性

　　纳入23例基线脑转移患者(根据RECIST v1.1)，其中17例既往接受过放疗。系统性ORR为47.8%(95%CI:26.8-69.4)，mDOR为9.5个月，mPFS为9.5个月(95%CI:5.7-11.2)。152例患者中有6例发现了新的脑病灶，其中4例基线有脑转移。根据RANO-BM标准，共有15例患者存在脑转移，经独立评审委员会认定符合颅内应答标准。其中，12例患者之前接受过放疗，放疗和应用特泊替尼之间的中位时间为6.4周(范围2.6-44)。颅内疾病控制的有13人。7名患者病灶可测量，可评估反应;所有患者均曾接受放射治疗。颅内最佳客观缓解(BOR)为部分缓解5例(PR;n=5;包括3例靶病灶完全消失），SD1例；PD n=1例。在8例仅存在不可测量的脑病变患者中，7例达到颅内疾病控制，其中3例完全缓解(CR)，1例出现PD。

　　所有纳入VISION A和C组的患者(n=255)，评估安全性，而不考虑随访时间。中位治疗持续时间为5.1个月(范围<0.1-43.3)，101名患者仍在接受治疗。96.5%的患者报告了任何原因的AEs。分析时未报告因COVID-19引起的AEs。86.3%的患者报告了治疗相关的AEs(TRAE)，24.3%的患者经历了3-4级的TRAE。12.2%的患者发生严重TRAE。3例TRAE死亡:原因分别为肺间质性肺病、继发性急性呼吸衰竭、呼吸困难恶化和急性肝衰竭。独立小组审查了六份类似肺间质性肺病（ILD）事件的报告，包括上面描述的一个致命事件。如研究人员最初报告的类似ILD事件分别认定为肺炎(n=3)、ILD(n=2)和急性呼吸衰竭(n=1)，发病时间为21至295天。3例患者永久停止治疗，3例患者被中断治疗。

　　外周水肿是最常见的TRAE,54.1%的患者经历了任何级别的事件，7.5%的患者经历了≥3级事件。剂量减少(14.1%)和中断(16.1%)很常见，但由于外周水肿而永久停用很少见(3.5%)。TRAE导致剂量减少的患者占27.8%，35.3%的患者治疗中断，10.6%的患者永久停用。其他导致永久停药的TRAE有胸腔积液(1.2%)、呼吸困难(1.2%)和肺炎(1.2%)。在有效人群(n=152)中，56例患者因任何原因的AEs而导致剂量减少。35例发生在治疗的前5个月，剂量减少的患者仍长期接受治疗，有14名患者在分析时仍在接受治疗。在年龄小于或大于75岁患者中，TRAE分别导致23.3%和33.9%的患者剂量减少，28.8%和44.0%治疗中断，7.5%和14.7%永久停用。既往接受ICI治疗的患者，肝酶升高率(任何级别的丙氨酸转氨酶9.1%;天冬氨酸转氨酶7.6%)与整个研究人群一致(8.6%;5.9%)。既往接受ICI治疗的患者无肺炎报告，1例患者有ILD(1-2级，经独立评审小组证实)，在本例中ILD通过中断治疗、减少剂量和类固醇治疗得到控制;该患者接受了总共11个月的特泊替尼治疗。

　　两名患者TRAE在研究期间是致命的;1例继发于ILD的急性呼吸衰竭，1例呼吸困难明显加重。另一名患者在撤回继续参与研究的同意后发生致命的急性肝衰竭。

　　152例患者的疗效可评估(中位年龄73.1岁)。总体ORR为44.7%95%CI:36.7-53.0）。年龄<75岁(n=84)和≥75岁(n=68)的患者的ORR分别为48.8%(95%CI:37.7-60.0)和39.7%(95%CI:28.0-52.3)。未经治疗(n=69)与以前治疗(n=83)的患者相比显示出一致的ORR[44.9%(95%CI:32.9--57.4)VS 44.6%(33.7-55.9)];中位DOR也无显著差异，分别为10.8个月(95%CI:6.9-不可估计)和11.1个月(95%CI:9.5--18.5)。15例患者行RANO-BM分析(12例曾接受放疗)，13例患者颅内疾病控制;7例可测量的脑转移患者中有5例出现部分颅内反应。在255例安全评估患者中，64例(25.1%)发生≥3级TRAE，导致27例(10.6%)患者停药。不良事件发生率(AE)与既往治疗情况大致一致。特泊替尼在年龄、既往治疗和脑转移的亚组中治疗有效，具有可控的安全性和很少的治疗中断。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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