ctDNA阴性超选预测RAS野生型转移性结直肠癌进行帕尼单抗治疗的预后；ASCO GI 2023上，发布的一项探索性研究：RAS野生型转移性结直肠癌患者对帕尼单抗的ctDNA负性超级选择：Ⅲ期PARADIGM试验的生物标志物研究，评估了阴性超选在治疗选择中的作用。PARADIGM研究显示，在RAS野生型（WT）转移性左半结直肠癌（mCRC）患者中，一线mFOLFOX6+帕尼单抗（PAN）治疗的中位总生存（OS）优于mFOLFOX6+贝伐珠单抗（BEV）（分别为37.9个月和34.3个月；HR=0.82；P=0.031），右半结肠癌患者（HR=1.09;Yoshino T,et al.ASCO 2022 LBA1）接受两种治疗后的OS相似。

　　研究者利用与抗EGFR治疗原发耐药相关的ctDNA基因改变评估了阴性超选在治疗选择中的作用。

　　使用定制panel评估本研究中患者的基线血浆ctDNA（>10ng/mL和>10nM DNA）。该panel中用于超选的预先指定的基因改变包括KRAS、NRAS、PTEN、EGFR突变，HER2、MET扩增，ALK、RET、NTRK1融合等。

　　（1）治疗前ctDNA基因突变特征：完整分析集中共802例患者，其中733例（91%）具有ctDNA分析可评估的治疗前样本，其中204例（28%）至少有1个基因改变，包括KRAS/NRAS（8%）、BRAFV600E（11%）、PTEN（5%）、EGFR（3%）、HER2（5%）和MET（1%）以及融合（1%）。

　　（2）基于ctDNA分析的总体人群生存获益：经过阴性超选后，529例（72%）无任何基因改变的患者中，无论肿瘤原发部位，帕尼单抗治疗患者较贝伐珠单抗治疗患者的OS更长。在总人群中，使用帕尼单抗和贝伐珠单抗的患者中位OS分别为41.3个月vs.34.4个月（HR=0.75；95%CI，0.62-0.92)。在有任何这些基因改变的患者中，无论左侧还是右侧原发肿瘤，帕尼单抗组对比贝伐珠单抗组的OS相似或更差。

　　（3）基于ctDNA基因改变对总人群生存率的亚组分析：RAS是预测抗EGFR治疗的负性疗效或没有益处的最重要的方法，其次是BRAF；除此之外，其他生物标志物如PTEN基因改变、HER2和MET扩增以及三种类型的融合对于预测抗EGFR治疗后的结果也很重要。目前我们已有HER2靶向治疗，将来还可能会有MET抑制剂，这些类型的基因改变作为EGFR治疗和新疗法的耐药标志物具有重要意义。

　　经ctDNA超选后的预设基因突变状态可预测RAS野生型转移性结直肠癌进行帕尼单抗治疗的生存预后，与原发肿瘤位置无关。提示经ctDNA分析，而非原发肿瘤部位进行阴性超选从而筛选出的患者一线帕尼单抗治疗可能更为恰当。

　　类似的结果在2023ASCO-GI Abstract 129：帕尼单抗联合TAS-102抗EGFR再挑战治疗化疗难治性RAS WT转移性结直肠癌-VELO II期随机临床试验的分子分析中也得到体现，即治疗前液体活检分析ctDNA有助于选择三线治疗的患者，基线血浆ctDNA的扩展基因组分析确定了抗EGFR药物的额外耐药机制，以便更好的选择可能从治疗中受益的患者。

　　循环肿瘤DNA（ctDNA）是来自于肿瘤细胞的游离DNA片段，ctDNA携带有肿瘤特异性遗传学改变。ctDNA检测特别重要的优势是取材方便，可在同一患者身上反复进行，具有潜在的纵向监测能力。作为液体活检主流方向，ctDNA检测在肿瘤诊断、疗效预测、疗效评估、预测预后、预警复发等方面具有很大的临床价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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