外用卢可替尼乳膏的临床有效性和安全性；作为第一个FDA批准的外用JAK抑制剂，鲁索替尼1.5%乳膏代表了AD的一种新的治疗靶向方法。根据目前可用的研究，芦可替尼1.5%乳膏已被证明具有治疗AD的强效和可接受的安全性。I-III期研究中的患者与载体相比，卢可替尼乳膏的临床有显著改善，通过治疗达到EASI-75和EASI-90的比例很大。卢可替尼乳膏带来的快速和持续的瘙痒缓解，正如在这里报道的每个临床试验中观察到的那样，鉴于瘙痒在AD疾病过程中起的重要作用，具有显着的额外临床价值。此外，尚未发现与使用局部鲁索替尼相关的重大不良事件，药物的全身吸收已被证明在血液中产生临床上很少关注的水平。总之，外用鲁索替尼1.5%乳膏是轻度至中度青少年和成人AD患者的有效和安全的治疗选择。
第一阶段；
在患有AD的青少年和成人中进行了一项多中心I期开放标签最大使用试验（NCT03920852），以评估卢可替尼乳膏的耐受性和安全性。11此类试验涉及在最大使用条件下应用局部药物产品，例如长时间处理大表面积的情况。12虽然该试验的主要重点是安全措施的报告，这是后面的部分，但也评估了探索性疗效终点。符合以下标准的患者有资格入组：年龄12至65岁，AD持续时间为≥2年，国际全球评估（IGA）评分≥2，体表面积（BSA）受累≥25%）。
IGA治疗成功率（IGA-TS，定义为IGA评分为0/1，较基线改善≥2分）在第15天有20.0%的患者获得，到28天和56天分别进一步增加到35.9%和56.8%。基线时受BSA影响的平均（±SD）为38.1%（±16.3%），到第15天、第28天和第56天逐渐改善至15.8%（11.4%）、6.5%（8.2%）和3.1%（5.4%）。值得注意的是，患者报告使用卢可替尼乳膏可快速缓解瘙痒，平均瘙痒数值评定量表（NRS）早在第1天（首次使用乳膏后12小时）就比基线改善了1.9。到第20天，患者报告瘙痒进一步减少，瘙痒NRS较基线平均改善为5.3;这些减少一直维持到研究终止。随着研究的进展，越来越多的患者达到NRS4：第15、28和56天分别为58.6%、82.6%和90.5%。在达到EASI-75的湿疹面积和严重程度指数（EASI）反应（EASI改善75%）的患者比例中也出现了类似的趋势，分别有30.0%、79.5%和94.6%在第15天、第28天和第56天达到EASI-75，平均EASI评分从基线时的20.8（±9.2）下降到第15天的6.3（±5.2）、2.4（±2.3）和1.3（±2.2），分别为28和56。平均EASI得分分别从基线时的20.8（±9.2）下降到第15天、第28天和第56天的6.3（±5.2）、2.4（±2.3）和1.3（±2.2）。平均EASI得分分别从基线时的20.8（±9.2）下降到第15天、第28天和第56天的6.3（±5.2）、2.4（±2.3）和1.3（±2.2）。
第二阶段
一项多中心II期随机、双盲、剂量范围、载体和阳性对照试验（NCT03011892）研究了卢可替尼乳膏在成人AD患者中的有效性和安全性。本节将回顾试验中观察到的疗效终点，报告的安全性数据将在后面的章节中详细介绍。活动性AD患者，18-70岁，疾病持续时间≥2年，IGA评分为2或3，BSA受累率为3-20%，符合入组条件，并随机分配等数接受卢可替尼乳膏治疗（0.15%每日一次[QD]、0.5%QD、1.5%QD或1.5%BID）、载体乳膏BID、或主动对照（曲安奈德0.1%乳膏BID）。芦可替尼和载体乳膏组的患者保持各自的方案8周的双盲治疗，而曲安奈德乳膏组的患者在4周后过渡到载体霜。在双盲期之后，所有患者都可以选择再接受4周的1.5%卢可替尼乳膏BID的开放标签治疗。主要终点是接受1.5%鲁索替尼BID与载体乳膏BID的患者在治疗4周后EASI评分较基线下降的平均百分比。
值得注意的是，鲁索替尼1.5%乳膏迅速改善AD患者的瘙痒。患者每日报告的瘙痒NRS评分结果显示，与首次使用后仅36小时的载体相比，使用1.5%卢可替尼乳膏BID的瘙痒NRS评分显着降低（-1.8 vs-0.2;p<0.0001）。卢可替尼乳膏的所有浓度/方案在2周内以剂量依赖性方式降低瘙痒NRS评分，并且在双盲期的剩余时间内保持瘙痒的减少。与曲安奈德相比，1.5%卢可替尼乳膏的QD和BID方案均导致瘙痒NRS比曲安奈德更能降低，BID方案与曲安奈德相比，瘙痒减少幅度显著更大（分别为-4.0 vs-2.5;p=0.003）。到第8周，患者在芦可替尼1.5%乳膏BID组的瘙痒NRS评分较基线平均降低68.5%，而载体组为17.6%（p<0.0001）。在最初随机分配到8周芦可替尼1.5%乳膏BID并选择在开放标签期间继续治疗的患者中，在开放标签治疗结束时保持瘙痒NRS的减少（第12周时基线平均减少76.1%）。那些从其他治疗组过渡到鲁索替尼1.5%乳膏BID的第8至12周的患者在开放标签期间表现出瘙痒NRS的持续减少。在开放标签治疗结束时，瘙痒NRS的减少保持不变（第12周时比基线平均减少76.1%）。那些从其他治疗组过渡到鲁索替尼1.5%乳膏BID的第8至12周的患者在开放标签期间表现出瘙痒NRS的持续减少。在开放标签治疗结束时，瘙痒NRS的减少保持不变（第12周时比基线平均减少76.1%）。那些从其他治疗组过渡到鲁索替尼1.5%乳膏BID的第8至12周的患者在开放标签期间表现出瘙痒NRS的持续减少。
此外，在接受鲁索替尼1.5%乳膏BID或QD治疗的患者中，第8周的IgE水平降低，尽管不显着。
在II期试验中，对来自89名患者的血清进行蛋白质组学分析，评估了循环炎症介质与卢可替尼乳膏治疗后无瘙痒状态（NRS瘙痒评分为0/1）之间的关联。使用OLINK邻近延伸测定法评估治疗8周后无瘙痒患者（n=22）和非无瘙痒患者（NRS瘙痒评分>1;n=67）的血清表达1012种蛋白质。结果发现，卢可替尼乳膏治疗后瘙痒减少与炎症介质表达的变化相关。
本节回顾了卢可替尼乳膏在AD患者临床试验中的安全性，包括I期开放标签最大使用试验，II期随机双盲剂量范围载体和主动对照试验，以及两项相同设计的III期随机，双盲，载体对照试验（TRuE-AD1和TRuE-AD2）。
第一阶段
这项开放标签、I期、最大使用条件研究的主要终点之一是芦可替尼1.5%乳膏BID的安全性，该研究是使用所有41名入组AD患者中治疗中出现的不良事件（TEAE）的频率、持续时间和严重程度来测量的。37名（90.2%）患者参加了延长期（28天），从而完成了研究。
总体而言，鲁索替尼耐受性良好，没有致命的TEAEs。13例（31.7%）患者经历了TEAEs，大多数严重程度为轻度至中度。其中，四名患者（9.8%）经历了被确定可能与治疗相关的TEAEs（中性粒细胞减少，n=1;天冬氨酸氨基转移酶升高，n=2;丙氨酸氨基转移酶升高，n=1;呼吸困难[可能来自在脸上应用芦可替尼]，n=1;血红蛋白减少，n=1]）。值得注意的是，中性粒细胞或血红蛋白计数低的患者在基线时计数较低。此外，所有这些患者的芦可替尼血浆浓度均低于抑制全血中信号转导器和转录3激活剂（STAT3）的血小板生成素（TPO）刺激磷酸化所需的半最大抑制浓度（IC50）（281nM）。虽然第15天的血小板计数略有增加，但到第28天自发恢复到基线。
第二阶段
一项多中心II期随机、双盲、剂量范围、载体对照和主动对照试验（NCT03011892）通过监测AE的频率、持续时间和严重程度，研究了307名成年AD患者中卢可替尼乳膏的安全性和耐受性。患者随机分配到载体乳膏BID、阳性对照组（0.1%曲安奈德乳膏BID 4周，然后再用载体乳膏4周）或卢可替尼乳膏（0.15%QD、0.5%QD、1.5%QD或1.5%BID）进行8周的双盲治疗。没有安全问题的符合协议的患者有资格使用鲁索替尼1.5%乳膏BID进行额外的4周非盲法治疗，该治疗由4周的安全性随访期进行。在这项试验中，芦可替尼没有应用于面部。
卢可替尼乳膏在II期研究中显示出安全性，耐受性良好。所有治疗相关不良事件严重程度均为轻度或中度，没有患者出现严重的TEAEs。最常见的治疗相关不良事件是所有卢可替尼乳膏治疗组（0.15%QD，n=1[2.0%];1.5%QD，n=2[3.9%];1.5%BID，n=1[2.0%]）和载体组（n=2[3.8%]）的部位应用疼痛。值得注意的是，TEAE的频率和严重程度与车辆应用观察到的频率和严重程度相当。在开放标签期间，没有患者因TEAEs而停止研究，并且在任何组中报告与治疗相关的AD的患者不超过一名。三名患者在双盲期间因治疗无关的TEAEs而停止研究。在接受1.5%卢可替尼乳膏（QD或BID）治疗的患者中，血小板计数短暂增加（~10%），在治疗2周时达到峰值，与I期研究中观察到的结果相似。未发生其他显著的临床血液学改变。
两项相同设计的多中心III期随机双盲载体对照试验（TRuE-AD1[NCT03745638]和TRuE-AD2[NCT03745651]）评估了卢可替尼乳膏的安全性和耐受性（次要终点）在所有1249名12岁及以上的随机AD患者中。9另一项研究根据两项III期试验的数据（n=245;19.6%）分析了卢可替尼乳膏在AD青少年中的安全性。TRuE-AD1和TRuE-AD2分别占青少年（12-18岁）的19.5%和19.7%。
卢可替尼乳膏在12-18岁AD患者中的安全性
卢可替尼乳膏在AD青少年中的安全性与总体人群的安全性相当。卢可替尼乳膏在青少年中耐受性良好，包括在敏感皮肤区域。分别使用0.75%和1.5%乳膏的青少年患者中有4.6%和3.3%报告了与治疗相关的AE，而使用载体乳膏的青少年患者中为11.1%。没有发生与治疗相关的严重不良事件。没有青少年患者因AE而停止研究。没有发现提示局部或全身安全信号。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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