靶向抗癌药达伯坦治疗FGFR融合/重排和突变恶性肿瘤展示出强大的疗效和良好的安全性，为患者带来延长生存期、提高生活质量的希望。胆管癌又称胆道癌，是一种由胆道上皮细胞癌变所造成的癌症，指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端的胆管的恶性肿瘤，在肝脏原发恶性肿瘤中，胆管癌的发病率仅次于肝细胞癌。按照所发生的部位可以分为“肝内胆管癌”与“肝外胆管癌”两大类。同属胆道系统癌症的疾病还包括胆囊癌和十二指肠乳头癌。

　　胆管癌主要症状：肝功能异常、腹痛、黄疸、全身搔痒、发热和体重减轻；此外患者的粪便颜色可能变浅，尿液颜色变深。达伯坦单药治疗或联合治疗患有或不患有成纤维细胞生长因子(FGF)和受体(FGFR)基因改变的难治性晚期恶性肿瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。

　　在1/2期FIGHT-101研究(NCT02393248)中，70名患者按照间歇性给药(ID)计划接受每日1至20毫克的达伯坦，58名患者属于连续给药(CD)组，连续接受每日9、13.5或20毫克的剂量。符合条件的、未经分子选择的晚期恶性肿瘤患者被纳入第一部分，该部分采用了3+3的剂量升级设计，以确定最大耐受剂量。第二部分是一个剂量扩展试验，评估在具有FGF/FGFR活性的肿瘤中推荐的2期剂量。在第一部分中，49名患者中有24名(49.0%)有可用的FGF/FGFR状态评估;在第二部分中，79名患者中有72名(91.1%)有记录的FGF/FGFR状态。

　　患者的中位年龄是59岁(范围，21-83)，32%的患者年龄在65岁或以上。大多数患者为白人(89.1%)，60.9%为女性。25名患者(19.5%)的ECOG表现评分为0，101名患者(78.9%)的ECOG表现评分为1，2名患者(1.6%)的ECOG表现评分为2或以上。大多数患者(n=98，76.6%)之前至少接受了3次治疗，15名患者(11.7%)接受了2次，11名(8.6%)接受了1次，4名(3.1%)没有接受任何治疗。最常见的肿瘤类型是胆管癌，在21名患者(16.4%)中发现。其他观察到的常见肿瘤类型是乳腺癌(n=18，14.1%)、结肠癌(n=10，7.8%)和非小细胞肺癌(n=10，7.8%)。

　　研究的主要终点包括安全性和耐受性，以及药效学。次要终点包括根据研究者对反应和药代动力学的评估，有可测量疾病的患者的客观反应率(ORR)。探索性终点包括反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)，以及可能识别从达伯坦中获益最多的患者的生物标志物。

　　研究人员观察到FGFR融合/重组患者的ORR最高(n=5;25.0%;95%CI，8.7%-49.1%)，其次是FGFR突变患者(n=3;23.1%;95%CI，5.0%-53.8%)。所有12名应答者的中位DOR为7.3个月(95%CI，3.3-14.5)，10名FGF/FGFR改变检测阳性的患者为7.3个月(95%CI，2.8%-11.3%)。所有患者的中位PFS为2.8个月(95%CI，1.9-3.8)。FGF/FGFR改变检测阳性的患者(n=79)的中位PFS为3.0个月(95%CI，1.8-4.1个月)。FGFR融合或重排患者(n=20)的中位PFS为5.7个月(95%CI，2.8-10.0)，FGFR突变患者(n=13)的中位PFS为5.0个月(95%CI，0.7-8.3)。

　　整个患者群体中最常见的TEAE是高磷酸盐，在75%的患者中发现(ID，68.6%;CD，82.8%)。最常见的任何原因的3级TEAE是疲劳，占10.2%的患者(ID，5.7%;CD，15.5%)。最常见的与治疗有关的TEAE是高磷酸盐(73.4%)，1.6%的患者出现3级高磷酸盐。TEAEs导致66名(51.6%)患者中断用药，14名(10.9%)患者减少用药，13名(10.2%)患者停止治疗。

　　ID组的病人比CD组的病人有更少的剂量中断(分别为32.9%和74.1%)。剂量减少的情况也是如此，ID组有5.7%的患者剂量减少，而CD组有17.2%。由于TEAEs而中断治疗的情况，ID组为8.6%，CD组为12.1%。

　　在任何剂量组中都没有剂量限制性毒性的报告，而且没有达到达伯坦单药治疗的最大耐受剂量。在所有接受治疗的患者中(N=128)，99.2%的患者出现了治疗突发的不良事件(TEAE)。大多数TEAEs(90.6%)都与治疗有关。调查人员决定推荐的2期剂量为13.5毫克达伯坦，每天一次。

　　这些结果将为未来研究中推荐的13.5毫克达伯坦的剂量提供参考。FIGHT-203研究(NCT03011372)是一项关于达伯坦单药治疗的2期研究，目前正在多种肿瘤类型中进行，包括具有FGFR1重排的骨髓/淋巴细胞瘤患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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