阿扎胞苷联合Venetoclax，显著提高AML患者生存，OS获达14.7个月；此次的验证性研究（VIALE-A），对比了阿扎胞苷联合Venetoclax方案与阿扎胞苷联合安慰剂对照方案在未接受强化诱导治疗的AML患者中的有效性和安全性。研究将符合条件的AML患者以2:1随机分配至阿扎胞苷联合Venetoclax或安慰剂方案组。

　　入组患者年龄≥18岁且不适合标准的诱导治疗，其美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2或3分。所有患者均接受标准剂量的阿扎胞苷（第1~7天，皮下注射或静脉注射75 mg/m2，28天1疗程）；口服Venetoclax（剂量逐渐提高至目标剂量，400mg）或安慰剂，每日1次，28天1疗程。

　　主要研究终点为总生存（OS），次要研究终点为复合完全缓解（CR）即CR或CR伴有不完全的血液学缓解，分子和细胞遗传亚组的复合CR和OS，无事件生存（EFS），微小残留疾病（MRD）和患者的生活质量等。

　　研究结果

　　共有579例患者接受筛查，433例患者进行随机分组，最终来自27个国家134个地点的431例患者被纳入意向治疗人群。按照2:1比例进行随机分组，286例患者被分配至阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组，145例被分配至阿扎胞苷联合安慰剂组。两组患者中位年龄均为76岁，60%为男性。阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组中25%的患者和对照组中24%的患者为继发性AML患者，阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组和对照组分别存在36%和39%的患者具有较差的细胞遗传风险。生存期随访中研究终止最常见的原因为死亡，阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组及对照组中疾病进展相关的死亡率分别为27%和44%。

　　研究的中位持续随访时间为20.5个月（<0.1~30.7）。截至数据分析时，27%的阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组和12%的对照组患者接受了治疗，中位OS分别为14.7个月（(95%CI,11.9~18.7）和9.6个月（95%CI,7.4~12.7，P<0.001）。阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组CR显著高于对照组，分别为36.7%和17.9%，P<0.001，复合CR在两组的结果中也是如此，分别为66.4%和28.3%，P<0.001。

　　阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组的中位EFS为9.8个月（95%CI，8.4~11.8），对照组为7.0个月（95%CI，5.6~9.5，P<0.001）。在复合CR的患者中，有可检测到的MRD，阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组24个月的OS为73.6%，对照组为63.6%。OS的亚组分析结果显示，IDH1或者IDH2基因突变的患者，阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组患者1年OS为66.8%，对照组患者为35.7%（(HR,0.35;95%CI,0.20~0.60，P<0.001）。

　　安全性方面，427例患者纳入安全性分析中。阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组和对照组中患者出现的主要不良事件包括恶心（44%vs 35%）和≥3级血小板减少症（45%vs 38%）,中性粒细胞减少（42%vs 28%）,发热性中性粒细胞减少（42%vs 19%）。阿扎胞苷联合Venetoclax治疗组和对照组中分别有85%和67%的患者发生了感染，分别有83%和73%的患者发生了严重不良事件。

　　对于不适合强化诱导化疗的老年AML患者，预后一直较差。与阿扎胞苷单药治疗相比，患者经阿扎胞苷联合Venetoclax治疗后OS更长，CR率也更高。研究提示阿扎胞苷联合Venetoclax是一种有效的治疗方案，可显著提高复合完全缓解率和OS。

　　老年AML患者预后不良，即使使用低甲基化药物治疗效果仍然不佳。然而，由于高龄和不良基因组特征的高发，老年患者经常不适合，或经标准化疗后难以治愈。因此，这类患者往往接受较低强度的治疗方案，包括低甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）和小剂量阿糖胞苷。65岁以上初治的AML患者中，Azacitidine单药治疗的缓解率≤30%，生存期＜1年。阿扎胞苷联合Venetoclax在先前的ⅠB期临床研究中取得了很好的疗效。获得完全缓解（CR）和不完全血液学缓解的比例为71%，中位持续缓解时间为21.2个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿扎胞苷(AZACITIDINE)的作用原理与用法用量说明

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